1 肌成纤维细胞的来源  

　　既往研究证实，肝星状细胞（HSC）可从静止期始动到持续激活进而发生增殖、迁移和表型转化成为肌成纤维细胞（MFB)，合成和分泌间质胶原等各种细胞外基质成分（ECM）以及致纤维化细胞因子（TGF-β1）等，因此其在纤维化的发生中起关键作用。　

　　近年来研究发现，肝脏内MFB除了来源于局部HSC，还可能来自门脉肌成纤维细胞、上皮-间充质细胞转化（EMT，特别是胆管上皮细胞的EMT 在胆源性肝硬化的形成中已获证据）以及肝外骨髓和循环的成纤维细胞。　

　　然而，最新的研究使用表达白蛋白的肝细胞来源细胞永久标记β半乳糖苷酶（β-gal）、胶原产生细胞标记绿色荧光蛋白（GFP）的三重基因转移小鼠进行体内外研究，发现体外分离培养的肝细胞在TGF-β1刺激下可同时表达GFP和β-gal并有MFB样形态改变，但缺少其他间充质细胞标志如α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。在四氯化碳（CCl4）诱导的肝损伤模型中的体内研究显示，GFP阳性细胞定位于纤维化间隔，从不与分布在小叶间的 β-gal阳性肝细胞定位重叠，肝细胞也无明显的形态学改变和表达间充质细胞标志物。因此本项研究结果不支持肝细胞在体发生EMT并在纤维化发生过程中产生ECM的理论。　

　　2.免疫与肝纤维化　

　　炎症是启动和促进肝纤维化进展的重要因素，慢性炎症和纤维化的发生是一个积聚淋巴细胞、巨噬细胞、基质细胞分泌和旁分泌相互作用的动态过程。　

　　肝脏巨噬细胞（Mφ)在肝纤维化发生中起到“好”和“坏”的功能。一方面，在纤维化进展期，Mφ参与炎症、损伤和HSC的激活而促进纤维化发生；另一方面，在纤维化吸收期，Mφ可通过产生基质金属蛋白酶（MMP）而促进瘢痕组织的降解。　

　　肝脏富含NK细胞，病毒性肝炎、肝硬化和肝癌时，NK细胞数目及产生的细胞因子增加，并与组织的坏死炎症活动度有关。另一方面NK细胞具有直接与MFB作用和诱导其凋亡的功能。　

　　CD4+与CD8+T细胞也参与纤维化发生并起不同的作用。有研究显示，Th2细胞因子和Th2反应对纤维化发生具有促进作用 。　

　　3.HBV与肝纤维化　

　　我们最近的研究显示，纯化的HBV颗粒或含HBV血清能直接剂量依赖性地刺激体外培养的活化人HSC细胞株LX-2细胞增生，促进其Ⅰ型胶原和 TGF-β1表达，并激活其TGF-β1下游信号传导通路，表现为细胞内磷酸化smad3水平增加。其机制有待深入探讨。　

　　4.肝纤维化的无创诊断　

　　目前肝纤维化无创评估方法包括：①对纤维化有特异性的血清学标志物，本身是ECM合成或降解产物，但对肝脏缺少特异性；②间接与肝纤维化有关的血清标志物，经组合和公式计算以预测肝活检结果，如Fibrotest；③纤维化扫描（Fibroscan)，通过超声测定肝脏硬度。　

　　今后对无创诊断方法的可能应用模式可为：①联合使用 FibroScan、FibroTest和影像学检查，可以识别无或轻微纤维化或显著的肝纤维化/硬化者，而只对中间灰区的肝纤维化患者在计划治疗前进行肝活检，大大减少肝活检的需要；②对患者进行肝活检，并同时获得血清生物标志物、临床生物标志物、Fibroscan结果和图像数据，建立基线信息和相关性，然后每年随访这些生物标志物和Fibroscan，借以判断肝纤维化的消长情况。（根据首都医科大学附属北京友谊医院贾继东APASL2010学术报告整理，并经贾教授审核，有删节）