概述
肾毒性与药物剂量相关
核苷（酸）类似物导致的肾小管病主要见于阿德福韦酯和替诺福韦，二者肾毒性与药物剂量相关。
当阿德福韦酯剂量大于30 mg/d时，肾毒性发生率为22%～50%。一项治疗慢性乙型肝炎的临床试验对患者予阿德福韦酯30 mg/d、10 mg/d或安慰剂治疗48周，结果为，在应用阿德福韦酯30 mg/d的患者中，有8%出现肾损害，而阿德福韦酯10 mg/d的安全性与安慰剂相近，且仍有明显抗乙型肝炎病毒（HBV）活性。因此，目前阿德福韦酯被批准用于治疗慢性乙型肝炎的剂量为10 mg/d。长期应用阿德福韦酯10 mg/d的肾毒性很低，在既往无肾病的患者中，应用阿德福韦酯1年的肾毒性发生率为0，应用5年的发生率为3%～8%。对于等待肝移植或肝移植后的患者，虽然通常应用环孢素、他克莫司等有肾毒性的药物，但在接受阿德福韦酯10 mg/d治疗1～3年后，仅4%的患者因肾毒性而中断治疗。甚至肾移植、肾透析及肾功能不全患者在根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，亦对阿德福韦酯有较好的耐受性。
关于替诺福韦的动物试验显示，短尾猴免疫缺陷病毒感染模型在长期应用替诺福韦时会出现剂量依赖性的肾小管毒性。替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病治疗中，其发生率为4%～6%。在慢性乙型肝炎治疗中，替诺福韦的肾毒性发生率显著低于阿德福韦酯。在慢性乙型肝炎患者接受核苷（酸）类似物治疗的48周期间，在替诺福韦组（300 mg/d，426例）没有患者的血肌酐较基线升高≥0.5 mg/dl，在阿德福韦酯组（10 mg/d，215例）有1例（0.5%）。
发病机制
除线粒体毒性外，阿德福韦酯和替诺福韦相关肾小管病的发病机制还与人有机阴离子转运蛋白-1（hOAT-1）对药物的聚集作用有关。
阿德福韦酯和替诺福韦这2种药物均通过肾小管主动分泌的方式以原形经肾脏排泄。有研究显示，hOAT-1对阿德福韦酯有较强的亲和力，可主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管周围有较高的药物浓度。在替诺福韦相关肾损害的患者中，亦存在这种现象。肾小管周围较高浓度的药物可能抑制肾脏近曲小管细胞的mtDNA聚合酶，使线粒体肿大、变形，mtDNA的数量明显减少，从而影响肾小管的重吸收（尤其是肾小管对磷的重吸收）和分泌功能，严重时可导致肾小管细胞凋亡。
临床表现及预防
在治疗慢性乙型肝炎的过程中，肾小管病临床表现通常较轻微，仅出现血肌酐轻度升高和无症状的血磷降低，在停药或减小剂量后即可消失。典型和重症肾小管病罕见，多见于艾滋病治疗，或与用药过量和其他危险因素相关，主要表现为肾性电解质紊乱、肾小管性酸中毒、肾性低血磷及骨质疏松、凡科尼（Fanconi）综合征、急性肾小管坏死和急性肾衰竭。
患者接受阿德福韦酯和替诺福韦治疗期间，应尽量避免联用其他有肾毒性的药物，定期复查肾功能和血磷，计算并根据肌酐清除率调整药物剂量，必要时更换治疗方案。
典型病例
病史简介
患者男，40岁，身高161 cm，体重70 kg，因慢性乙型肝炎自2004年2月于我院门诊接受治疗。既往无肾脏病史。
患者1980年发现有HBV感染，肝功能正常。1996年因肝功能异常入院治疗，接受干扰素治疗3个月后因不能耐受不良反应而停药。2000年 5月，开始服用拉米夫定（100 mg/d），2003年10月因对拉米夫定耐药而自行停药，其后肝功能再次异常。2004年2月～2005年2月再次服用拉米夫定，因耐药而再次停药。
2006年12月，患者于我院复查。血液检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）140.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）89.3 U/L，总胆红素（TBIL）10.2 μmol/L，肌酐（Cr）98 μmol/L，尿素氮（BUN）7.26 mmol/L，空腹血糖4.94 mmol/L，血磷0.98 mmol/L，血钙2.59 mmol/L，其他生化检测指标均正常。尿常规指标正常。HBsAg、HBeAg和HBcAb阳性，HBV DNA 1.77×105 copies/ml。
2006年12月，患者开始服用阿德福韦酯（10 mg/d）。每3个月随访1次，行肝肾功能及乙肝病毒学检测。患者治疗依从性好，3个月后肝功能恢复正常，6个月后HBV DNA<500 copies/ml。9个月时，患者Cr升高至124 μmol/L，BUN 7.13 mmol/L，血磷正常，尿量正常，全身无水肿，计算其肌酐清除率为68.9 ml/min，继续按原剂量应用阿德福韦酯。其后肝功能正常，HBV DNA持续为检测下限(<500 copies/ml)，BUN 7.13～9.83 mmol/L，Cr 124～130 μmol/L，血磷0.76～0.91 mmol/L。治疗第2年9个月时，检测其Cr升高至166 μmol/L，BUN 9.46 mmol/L，血磷0.69 mmol/L，尿蛋白（-），计算肌酐清除率为49.9 ml/min，阿德福韦酯减量至10 mg qod。药物减量6周后复查，Cr 114 μmol/L，BUN 7.09 mmol/L，血磷0.86 mmol/L。其后患者持续服用阿德福韦酯10 mg qod，目前已随访半年余，HBV DNA维持于检测下限，肝肾功能及血磷均正常。
病例分析
本例患者既往曾应用拉米夫定，且已发生耐药，改用阿德福韦酯治疗后HBV DNA下降至检测下限。
目前对拉米夫定耐药患者的治疗包括以下几种：① 换用或加用阿德福韦酯或替诺福韦；② 停用拉米夫定，改用恩曲他滨+替诺福韦；③ 换用恩替卡韦。替诺福韦及含恩曲他滨+替诺福韦的复方制剂在我国尚未上市，而拉米夫定耐药的患者对恩替卡韦的耐药率仍较高（治疗4年后的耐药发生率达 43%），已不建议应用。
本例患者在对拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯，治疗效果良好，一直维持病毒学应答，因此，依据患者肌酐清除率将阿德福韦酯的剂量调整为10 mg qod。减小阿德福韦酯剂量可降低其对肾小管的毒性，且由于患者肌酐清除率下降，减小药物剂量仍可达到有效血药浓度，维持病毒学应答。
本例提示，对乙型肝炎患者，在阿德福韦酯治疗过程中出现肾损害时，如不能改变治疗药物，可通过减小剂量而继续治疗（参照下表），仍可达一定治疗效果。
表 肌酐清除率与核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的剂量
