概述
发病情况
肌病的发生与许多核苷（酸）类似物有关，目前关于抗艾滋病药物齐多夫定所致肌病的病例报告较多。在乙型肝炎的治疗过程中，肌病这一不良反应主要见于替比夫定，亦有拉米夫定引起肌病的个案报道。此外，另一核苷（酸）类似物克来夫定被发现可引起严重肌病，因此2009年4月在美国被终止其Ⅲ期临床试验。
作为核苷（酸）类似物，替比夫定于2006年被批准用于治疗慢性乙型肝炎，剂量为600 mg/d。替比夫定导致的肌病较少见。有研究报告，在接受替比夫定治疗4年的乙型肝炎患者中，肌肉症状的发生率为3.1%（20/655例），肌病（或肌炎）发生率为0.9%（6/655例）。
临床特点
目前关于替比夫定相关肌病发生机制的研究较少，尽管研究者在体外试验中未发现其线粒体毒性，但尚不能排除在临床应用中替比夫定相关线粒体毒性的可能性。
替比夫定相关肌病的临床症状通常较轻微，主要表现为肌痛、肌无力和肌酸激酶(CK)水平升高。通常首先发生CK水平升高，在1～6个月后出现肌痛、肌无力症状。在发生肌病时，患者常伴血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平异常。多数患者转归较好，在停药2～4周后CK水平明显降低，症状亦随之改善。但病情如未得到及时处理，则可能进展为横纹肌溶解。
预防及治疗
在应用替比夫定前，医师应询问患者有无甲状腺疾病史、肌病史或肌病家族史，有无须治疗的严重高脂血症等疾病史。对有以上病史的患者，应尽可能不选择应用替比夫定，尽量避免与其他可能导致肌病的药物联合应用。
在应用替比夫定治疗期间，医师应注意对患者CK水平进行监测，但与应用替比夫定相关的CK水平升高3～4级较常见。GLOBE试验104周的数据显示，在接受替比夫定治疗的患者中，CK水平升高3～4级者占12.9%，但多为无症状、单发和一过性的，通常不影响治疗。因此，医师仅根据出现3～4 级CK水平升高尚不能判定肌病发生，须结合患者临床表现、肌电图检查和肌肉活检结果等进行综合判断。
有CK水平持续升高和（或）可疑肌病的患者，除停用替比夫定外，还应注意休息，通常无须特殊治疗。患者在停药4～8周后CK水平即可恢复正常，其后肌肉症状亦逐渐恢复。对于肌肉症状严重或停药后恢复较慢的患者，可选择应用辅酶Q10治疗。
典型病例
病史简介
患者男性，24岁，7年前体检时发现有乙肝病毒（HBV）感染，曾应用干扰素治疗，但数月后因无法耐受药物副作用而停药。
2007年10月，患者出现肝功能异常，开始服用拉米夫定。7个月后，肝功能恢复正常，HBV DNA最低降至2.34×103 copies/ml。自2008年5月起，改用阿德福韦酯治疗。10个月后复查丙氨酸氨基转移酶（ALT）44 U/L，HBV DNA 5×104 copies/ml，改为替比夫定600 mg/d治疗。3个月后查肝功能恢复正常，HBV DNA＜500 copies/ml。
2009年9月，患者复查CK＞300 U/L（正常值38～174 U/L）。2个月后，在打篮球等剧烈运动时自觉无力，其后渐感觉爬楼梯时肢体无力。复查CK水平异常，未停药。1个月后渐出现心慌，小跑20米后自觉心跳加速、无力，无法正常抬腿。其后渐有肌肉疼痛，活动时加重，有下肢水肿，下蹲后起立困难，但可走平路，腹部、胸部、背部及四肢近端肌肉无力，伴疼痛。患者自发病后尿色无改变。
2009年12月，患者于我院复查，ALT 32.1 U/L，AST 64.7 U/L，CK 1614 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）30 U/L（正常值＜25 U/L），乳酸脱氢酶（LDH） 293 U/L（正常值80～285 U/L），α-羟丁酸脱氢酶（HBDH） 322 U/L（正常值74～182 U/L），HBV DNA＜500 copies/ml。
医师考虑本例症状与应用替比夫定有关，故改用拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗。20天后，患者肌痛、心慌症状未减轻，下肢水肿加重。查AST 56.4 U/L，CK 1252 U/L，CK-MB 43 U/L，LDH 315 U/L，HBDH 385 U/L，血电解质及肾功能正常，血、尿、大便常规正常。患者以“肌痛原因待查、可疑横纹肌溶解”入住我院。
体格检查：神清，颅神经（-），低头转颈无力，双侧三角肌、肱二头肌肌力Ⅳ级，左侧肱三头肌肌力Ⅲ级、右侧Ⅳ级，双侧上肢远端肌力Ⅴ级，双侧股四头肌肌力Ⅲ级，双侧下肢远端肌力Ⅳ级。四肢腱反射减弱，无明显感觉障碍，双侧肱二头肌、肱三头肌、股四头肌及右侧胸大肌有压痛，全身肌肉无萎缩。双侧病理征（-）。血气分析：pH 7.345，氧分压（PO2）15.18 kPa，二氧化碳分压（PCO2）4.44 kPa，氧饱和度98.3%，碳酸氢根浓度17.7 mmol/L，剩余碱 -7.0，考虑代谢性酸中毒、乳酸酸中毒可能性大。肌红蛋白及肌钙蛋白正常。心电图提示为窦性心动过速，心率117 次/分。
患者接受利尿剂（呋塞米和螺内酯）、辅酶Q10、维生素C、维生素B1、维生素B12、果糖二磷酸钠治疗，下肢水肿迅速消退，心率64～80 次/分，心慌症状好转。1周后，行左侧肱三头肌肌肉活检，病理检查见肌组织纤维变性、坏死、吞噬，有大量再生肌纤维，部分空泡化，部分肌纤维内有嗜伊红染色的胞浆体，符合坏死性肌病病理改变。
病例分析
患者曾应用干扰素、拉米夫定和阿德福韦酯，均未达病毒学完全应答。改用替比夫定后，HBV DNA降至检测值下限，肝功能恢复正常。但治疗8个月后出现肌痛和肌无力，CK＞正常值上限5倍，多处肌肉压痛，肌力减退，无感觉异常和肌萎缩。左侧肱三头肌肌肉活检诊断为坏死性肌病。停用替比夫定后CK水平渐降低，肌痛减轻，肌力渐恢复。因此，本例可确诊为替比夫定所致坏死性肌炎。
临床试验数据显示，在接受替比夫定治疗2～4年的患者中，肌病或肌炎发生率为0.3%～0.9%。多数患者转归较好，停药2～4周后CK水平明显下降，症状改善，但处理不及时则可能进展为横纹肌溶解，出现乳酸酸中毒和肾衰竭。
横纹肌溶解是由于骨骼肌细胞严重损伤和死亡导致的疾病。患者可有剧烈肌痛、肌肉压痛、肌肉肿胀及肌无力，血清CK水平超过正常值上限10倍以上，有时可达正常值2000倍或更高。尿液呈红褐色，尿肌红蛋白＞1 mg/L，常并发乳酸酸中毒和急性肾衰竭。本病预后差，患者病死率高。本例患者有轻度酸中毒，但肌红蛋白和肌钙蛋白水平正常，因此尚不能诊断为横纹肌溶解。
本例提示，在应用替比夫定治疗乙型肝炎的过程中，应注意监测患者CK水平，询问其肌肉症状。如血清CK水平升高大于正常值上限5倍，且伴肌肉症状，则应考虑替比夫定导致肌病的可能，须及时停药或改变治疗方案。
链接
对应用克莱夫定后出现肌病的患者行肌活检，发现明显病理学改变。见《肝脏病学》[Hepatology 2009,49(6):2080]。
