病毒学突破（自最低点上升＞1.0 log10 IU/ml）的发生，通常伴随着对抗病毒药物耐药的乙肝病毒(HBV)株的出现，然而，rtA181T/sW172*的选择可导致较平坦的HBV DNA曲线。
基因型耐药是HBV基因组中发生取代所致（所谓“授予”耐药），在抗病毒治疗期间产生。交叉耐药被定义为由一种核苷（酸）类似物（NA）选择的取代，这种取代也可导致其他NA产生耐药。
由于抗病毒药物耐药案例的定义，依赖于HBV DNA检测，大多数专业学会建议HBV DNA检测应每年开展3-4次，以监测药物疗效和患者的依从性。一旦发生病毒学突破，推荐开展耐药基因型检测。
原发性药物耐药由HBV DNA中的点突变所致，引起病毒聚合酶中的氨基酸取代，导致HBV对NA敏感性下降。继发性（代偿性）突变导致氨基酸取代，使得与原发性耐药相关的HBV聚合酶活性的功能缺欠得以恢复。主要的原发性耐药取代：在L-核苷类（拉米夫定/替比夫定）中是rtM204V/I (主要) 或rtA181T (次要)；在无环膦酸酯（阿德福韦/替诺福韦）中包括rtA181T/V和（或）rtN236T；在D-环戊烷（恩替卡韦）中，包括rtL180M+rtM204V/I，加上rtT184或rtS202，或rtM250中的一个。
现有一些技术可用于检测基因型耐药。当前的方法包括直接聚合酶链反应(PCR)测序法，线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)，限制性片段长度多态性(RFLP)分析及克隆测序。
更新的方法包括下一代测序[Next Generation Sequencing ，454平台, SOLID系统，基因组分析仪系统)和数据库方法，总体目标是生成“虚拟型”基因表型。这些更多的近期进展应有利于患者管理，特别是存在多药耐药HBV的情况。
澳大利亚维多利亚感染病参照实验室S. Locarnini 刘玉华译澳大利亚维多利亚感染病参照实验室S. Locarnini 刘玉华译
