NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征有密切关系。NAFLD的发展通常分为两个阶段。第一阶段为脂质在肝脏中的堆积；原因众多，包括脂肪摄取增加【例如源于饮食因素或由于胰岛素抵抗导致脂肪组织释放的游离脂肪酸(FFAs)增加】,脂质合成增加，或者肝内脂质分泌减少。第二阶段发生肝细胞炎症，线粒体功能障碍和氧化应激，并进一步导致肝细胞损伤、凋亡和纤维化。有证据表明，FFAs通过诱导氧化应激和炎症因子的产生直接导致肝细胞损伤。因此，FFAs的酯化以及甘油三酯在肝细胞的沉积或许是防止肝细胞进一步损伤的保护机制。
在NAFLD发展过程中或许还包括其他导致氧化应激的因素。已有证据表明，铁作为一种强力的氧化强化剂可能是导致NAFLD的重要因素；研究发现，在NAFLD患者中遗传性血色病基因突变的频率增加，而这种突变也与肝脏铁负荷相关。考虑到铁、脂质代谢和脂肪肝的病因的潜在联系,Graham等在Hepatology发表的这篇研究显得非常及时。他们将小鼠分组，给予不同铁含量的食物，进一步研究铁在NAFLD的发展过程中所起的作用，特别关注铁在肝细胞合成胆固醇时所起的作用。胆固醇像铁一样在正常细胞的生理活动中是必不可少的物质，然而在含量过多时则有高毒性。很多生物监控系统因此通过进化，得以掌控胆固醇的合成。通过使用微阵列技术可以研究铁负荷或铁缺乏时对胆固醇生物合成相关酶的表达的影响。通过使用现存的数据库和其他网络资源，基因组富集分析使得Graham等能够识别与某种生物功能相关各组基因的种种差异。
羟甲基戊二酰CoA还原酶(HMGCR)是第一个胆固醇生物合成的酶,也是该系统的限速酶，它和其他胆固醇合成相关酶的表达都显著地受肝脏非血红素铁调控。肝组织胆固醇含量与非血红素铁的含量显著相关，这表明生物合成酶的表达改变促使胆固醇的生成增加。胆固醇的代谢由一个被称为固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的转录因子家族调控；SREBP-2在调控众多胆固醇生物合成相关基因时显得非常重要。然而在这篇研究中，SREBP-2并不受铁因素的影响。综合以上，揭示了铁在胆固醇调节中起到的作用；然而其中的分子机制仍然没有明确。
过多的胆固醇对细胞是有毒性的，因此，当胆固醇合成后适合的使用或输出机制是必要的。对于肝脏中的胆固醇，胆汁酸的合成是其主要的代谢途径。然而其限速酶胆固醇- 7α型单加氧酶(Cyp7a1)，以及其他关键酶酶并不与肝非血红素铁相关。这提示由于肝脏中铁的增加可使胆固醇合成增加，但并未使胆汁酸合成增加。有限的证据表明，一些胆固醇被输出到其他器官；然而，血浆胆固醇和肝脏中的铁或胆固醇缺乏相关联系，这表明铁负荷对胆固醇合成的影响仅限肝脏中。这与Bruner等先前的发现截然不同，在他们的研究中提出铁负荷大鼠血胆固醇增多，相反肝脏中胆固醇含量没有显著变化。他们各自实验中的不同饲养方法或许是导致这种差异的原因之一。Graham等认为由于Bruner等在实验中采取了时间较长的饲养方案——长达12周的高铁饮食，这或许能产生明显的氧化应激进一步产生炎症。相反，在Graham等的研究中，小鼠被给予3周的高铁饮食，没有组织学证据表明这些小鼠肝脏中存在脂肪沉积或炎症。
Graham等的研究对铁、脂质代谢和NAFLD/NASH之间的联系有了新的认识。近期的研究提示，源于内质网应激的未折叠蛋白反应（UPR）或许能对众多条件下的铁和脂质代谢异常改变起到重要的调节作用。肝脏是众多营养物质的储藏和重分配的中心，而且有发达的内质网系统分泌和输出其代谢产物。尽管内质网有很强的适应能力，但它需要面对营养过剩和炎症导致的巨大压力。因此，分泌网络会受到损害并导致未折叠蛋白在管状内质网中的聚集。UPR导致肝细胞内包括胆固醇和甘油三酯增多的一系列代谢改变。另外近期有证据表明UPR与铁代谢的改变有关。导致遗传性血色素沉积症和铁过度负荷的HFE基因位点突变与UPR激活有关。此外，UPR的诱导促使肝脏抗菌多肽的产生，其是体内铁代谢稳定的主要调节因子。
基于这些近期的研究进展，可以建立一个关于NAFLD的假说模型，该模型以铁和胆固醇为核心。营养过剩是导致肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征的主要原因，也导致脂质在肝脏中的沉积。胰岛素抵抗与由脂肪组织向肝脏转移的游离脂肪酸有关，并进一步加重脂肪变性。业已证明，肥胖与慢性低度的炎症、铁内环境稳定受损、脂肪因子瘦素增加相关，后者共同作用促使肝脏抗菌多肽的产生增加。营养过剩和炎症均与内质网压力和诱导UPR生成有关。近期研究发现这增加肝脏抗菌多肽产生，该物质一旦由肝细胞释入血循环，并与膜铁转运蛋白相互作用，可阻止包括肝细胞在内的众多细胞的铁的释放，最终导致细胞内铁含量的增加。Graham等的近期研究提示，增加的细胞内铁含量能显著地促使肝内胆固醇的合成并加重肝脏脂质负荷。脂肪变性、细胞内铁负荷和游离脂肪酸能导致氧化应激的发生，促使脂肪向NASH、肝硬化及潜在肝癌发展。尽管这些关联和假说仍需进一步证明，但是Graham等的研究为将来研究铁和脂质代谢提供了许多新的途径。
