各种原因导致的重型肝炎、肝功能不全和肝衰竭在临床上十分常见,内科药物治疗效果差,病死率居高不下。肝移植因供肝短缺、费用高及技术限制,还远未普及。因此,人工肝始终是肝病领域研究的热点和难点,经过十年的不断深入研究,目前已经取得极大的进展,同时也出现了新的困难,面临新的挑战。
一、人工肝研究的成果
人工肝分为生物型人工肝、非生物型人工肝和两者联合的组合型。其主要作用是清除有害物质,补充多种生物活性物质,改善患者的内环境,为肝细胞再生和肝功能的恢复以及终末期肝病患者等待肝移植取得时间和条件。回顾人工肝的发展历程,其十年来的成果主要体现在以下几个方面:
传统的非生物型人工肝治疗方法得到普及人工肝分为生物型人工肝、非生物型人工肝和两者联合的组合型。其主要作用是清除有害物质,补充多种生物活性物质,改善患者的内环境,为肝细胞再生和肝功能的恢复以及终末期肝病患者等待肝移植取得时间和条件。回顾人工肝的发展历程,其十年来的成果主要体现在以下几个方面:
目前全国已有七百多家单位开展人工肝技术,每年超过13 000人次进行治疗。人工肝治疗已经成为难治性重症肝病、肝衰竭、高黄疸患者优先选择的治疗方式之一,这较十年之前有了非常大的改变。
人工肝治疗规范化
十年来,中华医学会肝病学分会与感染病分会相关学组先后发布了《人工肝支持系统治疗操作指南》、《肝衰竭诊疗指南》等文件,规范了人工肝治疗设备、人员、操作以及治疗后的护理措施等,使人工肝研究步入正规化、规范化的轨道。同时全国疑难及重症肝病攻关协作组也开展了相关的科研、培训工作,起到了很好的推动作用。
非生物型人工肝的效果得到肯定
人工肝治疗能够提高近期存活率已经得到证实,特别是在重症肝病难治性并发症的治疗中发挥着任何药物无法替代的重要作用,长期治疗实践发现人工肝治疗最终可促进部分患者自发恢复。2006年我们对全国5个研究中心的510多例患者进行的研究表明,人工肝能延长急性重型肝炎、慢性及亚急性重型肝炎中晚期患者的生存时间,多次治疗效果显著优于单次治疗和内科治疗。国外的研究也表明,非生物人工肝能为肝移植赢得时间,延长患者生命,从而过渡到肝移植。
新型非生物人工肝治疗技术的不断发展
近十年来,人工肝治疗模式迅速发展,逐渐从单一血浆置换发展到分子吸附再循环(MARS)、血浆滤过透析(PDF)、白蛋白透析系统等,体现了材料科学和治疗理念的进步。
生物人工肝研究取得进展
生物人工肝细胞逐渐从包被的细胞进展到原代猪细胞,再发展到人细胞、永生化细胞等。同时生物反应器和生物支架方面也取得了较大的进展。随着研究的深入,生物人工肝的安全性问题已经基本排除。目前全球共有6种生物型人工肝进入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段。
二、人工肝面临的困境与对策
随着社会的不断进步,治疗模式的不断更新,人工肝面临着一些困境,但我们应以发展的观点看待人工肝治疗,对这些困境采取有效的应对,以迎接更快、更好的发展。
单纯血浆置换面临血浆短缺的问题
目前各种原因导致临床用血紧张,对于血浆短缺的一时性困难,可采取如下三种方式进行破解。
①按体重和红细胞比容(HCT)精确计算应用血浆量。按照以下的公式进行计算血浆用量,循环血量=患者体重(kg)×70 mL,循环血浆量=循环血量(1.0-HCT)×0.91,血浆置换量=1.0×循环血浆量进行计算。速算法:置换血浆量=患者体重×40 mL。依据这些公式,将原来一次使用3000 mL血浆降低至2500 mL左右,减少了1/5的血浆用量。
②进行血浆置换时起始的500~600 mL血浆改用血浆代用品。依据血浆置换的数学模型研究表明,在开始置换的500~600 mL血浆中,有50%丢失,如使用血浆代用品,例如250 mL盐水+250 mL 5%白蛋白即可进一步减少1/5的血浆用量。
③使用PDF或者MARS代替SPE。因PDF使用独特的血浆成分分离器,使血浆置换治疗时间延长,凝血因子得以部分保留,可减少1/4的血浆用量。
以上三种方法单独或者联合使用,可减少血浆置换量的使用,克服目前血浆资源紧缺的局面。
单纯血浆置换后出现水钠潴留和肝性脑病加重
血浆置换的并发症之一就是出现水钠潴留和肝性脑病加重。我们对血浆进行分析发现,血浆血钠普遍较高,可能与血液保存液有关。因此在短时间内进行大量的血浆置换,可能导致水钠潴留和肝性脑病加重。同时血液保存液中的枸橼酸盐代谢过程中,可能出现血液碱化,导致氧离曲线左移,氧气和血红蛋白不能解离出现组织无法利用氧。
针对这些问题,在治疗中我们可以采取以下方法进行避免:
①使用血浆置换序贯血液滤过。在进行2 h血浆置换后进行6 h血液滤过透析,可帮助纠正内环境紊乱,减轻水钠潴留的发生。
②改用PDF。在血浆置换的同时进行PDF,有助于维持体内水电解质、纠正酸碱平衡紊乱。
③血浆置换后应用利尿剂与白蛋白。
MARS治疗蛋白供应不足的问题
因MARS单次治疗需要120 g白蛋白,在白蛋白短缺的地区可能存在供应不足的问题,相应的对策主要是:改用血浆置换序贯血液滤过;改用PDF;血浆置换后序贯血浆灌流吸附(活性碳或者树脂)。
生物人工肝面临的问题
目前的生物人工肝存在对血氨代谢不足、白蛋白合成量减少、凝血因子合成能力不足的问题,无法满足肝衰竭患者需求。相应的对策主要是建立人永生化肝脏细胞系,能长期保存,批量生产,且安全;猪肝细胞长时间的保存及运输也是需要解决的问题。另外,国家药品食品监督管理局正在逐步规范医疗器械行业的政策,生物人工肝将面临政策瓶颈与调整问题。
总之,近年来人工肝治疗在世界范围内取得了丰硕的成果,虽然面临困难,面临挑战,但探索的道路仍然存在,人工肝治疗的大门依然向我们敞开,我们期待在重症肝病领域内科治疗-人工肝-肝移植的一体化治疗模式上取得更大的成绩。










