1981年，Lebrec等首先提出使用β受体阻滞剂用于预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血[1、2]。这一先进理念已成为上一世纪肝脏病学领域的里程碑，并为活跃门脉系统的病理生理学和潜在临床药物治疗降低门静脉压力的研究，开启了一个时代。特别是，一些随机试验和成本效益分析明确证实，在有静脉曲张的患者当中，非选择性β受体阻滞剂是一级预防静脉曲张出血的首选药物[3、4]。最近，有随机对照试验[5-7]报道，与β受体阻滞剂治疗的患者比较，内镜套扎治疗的患者曲张静脉出血率较低，后者通常用于急性静脉曲张出血或二级预防，尽管对死亡率没有影响[3、4]。然而，这些研究却因随访时间短和样本量小而受到限制。在有进一步研究解决这些问题之前，在多数患者胃肠病学家将继续使用非选择性β受体阻滞剂用于一级预防，内镜干预治疗仅用于有β受体阻滞剂禁忌证或那些生活远离医疗设施的大的静脉曲张患者的一级预防[4]。另外，预防静脉曲张再出血或二级预防首选联合非选择性β受体阻滞剂和内镜套扎治疗[3]。这些药物的作用机制是复杂的，并根据药物剂量不同而有所不同。低剂量的非选择性β受体阻滞剂会产生反射性内脏血管收缩，导致门脉血流量减少，从而降低门脉压。当剂量增加，通过这些药物对心输出量的副性影响，使门脉血流量进一步减少。而且，也有证据表明这些药物能减少门体侧支的发生，而后者是静脉曲张形成的重要前期改变[4]。在过去的二十年里，已经发现肝硬化患者的全身和内脏血流动力学受损是进展的，因此，这种损害的一些特征，例如内脏动脉血管扩张、门脉高压和有效循环血容量减少的程度，以及随之而来的全身内源性血管收缩系统激活的程度随肝脏疾病的进程而越来越明显[8、9]。近期，也清楚心输出量不足则这一继发性进展增加，外周血管阻力进行性下降，从而导致了更晚期的肝脏疾病其有效循环血容量进一步受损[10]。就临床而言,这些血流动力学改变导致不同临床分期的肝病有着迥然不同的预后。特别是，已证实腹水的发作及进展为顽固性腹水和/或肝肾综合征对生存率有显著的负性影响[11]。因此，需要解决以下两个问题：（a）在非常晚期的肝硬化中，β受体阻滞剂的血流动力学影响到底有多少？并且，相应的(b)β受体阻滞剂如何影响更晚期肝硬化患者的生存率，例如那些定义为对大剂量利尿剂无应答，或甚至使用低剂量利尿剂出现副作用的顽固性腹水患者？
在Lebrec研究团队最近的第一个研究之前[12]，还没有足够的数据回答这些问题。仅有一个回顾性分析，一项基于腹水患者的随机多中心意大利临床试验显示，在有腹水的患者当中，与那些接受安慰剂的患者比较，心得安治疗的患者生存率更低[13]。Serste等报道，对于肝硬化顽固性腹水患者，使用心得安治疗的患者中位生存率为5个月，而没有使用心得安的患者其中位生存率为20个月[12]。因此，作者首次提出了肝硬化顽固性腹水患者应禁用β受体阻滞剂。这一结论在科学界引起了人们强烈的兴趣和一场激烈的争论，突出表现在几封评论信件上，有些作者强调了这一研究在观察指标 [14-16]，纳入标准或所选病人描述上的局限性[14]。其他作者则就统计分析或心得安的剂量提出异议[17]。尽管如此，少数作者仍公开探讨了Serste等文章的最后结论，即使他们认识到已经提出了一个重要的问题，即肝硬化顽固性腹水患者使用β受体阻滞剂的安全性[16]。
基于这些结果，Lebrec和他的研究团队现在已经深入研究了肝硬化顽固性腹水患者β受体阻滞剂的使用，并评估了这些药物对腹腔穿刺术诱发的循环功能障碍（PICD）的影响，PICD是由大量放腹水引发，于腹腔穿刺术后1周，通过检测血浆肾素活性或浓度（PRC）较基线水平至少上升50%而明确，PICD进一步损害全身和内脏血流动力学，并进一步减少有效动脉血容量[18]。发生PICD的患者有发生低钠血症和肾功能损害的风险，并且生存率低[18]。为评估β受体阻滞剂在PICD发生中的影响，Serste等实施了一项自我对照交叉性研究[19]，选择了10例β受体阻滞剂治疗的肝硬化顽固性腹水患者，在大量放腹水并静脉输注白蛋白之前，之后即刻和1周后，收集心率、动脉压以及血浆肾素浓度，在完成内镜下根除静脉曲张之后逐步停用β受体阻滞剂，然后重复临床和生物学的评价。当病人给予β受体阻滞剂治疗时，PICD的发生率达80%，停用β受体阻滞剂之后，PICD的发生率下降至10%，因此，作者认为，在肝硬化顽固性腹水患者，使用β受体阻滞剂可能与PICD风险增高有关[19]。这项研究的结果进一步支持了Serste等第一个研究的结论，PICD的发生可增加心得安治疗的肝硬化顽固性腹水患者死亡率。另外，他们提出了一些有趣的病理生理学问题：首先，心得安能降低肝硬化顽固性腹水患者心输出量到如此程度以至于进一步损害有效循环血容量？在最新一期Journal of Hepatology杂志上Serste等的研究也有一些重要的局限性。首先，这是一项在少数肝硬化顽固性腹水患者中实施的探索性试验研究，大样本的随机对照试验或平行对照设计可能更适合评价一种特定药物的疗效。另外，缺乏对心功能不全的评估和缺乏短期随访以评估PICD的临床结局也是本研究一个重要不足。然而，这些局限在讨论中被明确指出，作者以极大的学术诚信声明，“他们结论应谨慎的推断，并且需要进一步的研究以证实这些结论”。因此，我认为，如果这一手稿促使了在肝硬化顽固性腹水患者中有关β受体阻滞剂安全性的随机对照临床试验的设计，那么作者将达到他们的目的。所以，对于Serste等的研究，我最后一个也是最重要的评论，将涉及其伦理方面而不是其科学性和方法论方面。我觉得大功应归于Lebrec博士及其研究团队的其他全体成员，他们就关键目标的重新探讨，不要忘了，在肝硬化患者中使用β受体阻滞剂，这代表了他们在过去30年里最重要的临床成果。这种开展科学研究的方式是一种罕见而珍贵的礼物，因为这是追求真理唯一的方法。我想引用约翰保罗二世2000年11月13日在自然科学演讲中的一句话[20]。“科学家将真理、自由和责任联系在一起，事实上，在他从事研究的道路上，他明白不仅必需以客观的方法公正去做，还要力求学术诚信和责任，另外，我要怀着敬畏之情说这是接近真理最适宜的人文精神。”
我发现，在逐步严格评论了他们主要成果之后，Lebrec博士和他的研究团队体现了这一释义的要旨。
作者宣称关于该手稿，他没有透露任何相关资金或有利益冲突问题。
朱晓佳，杨力 全文翻译
景德镇市第三人民医院消化内科，江西 景德镇 333000
来源：临床肝胆病杂志
本文首次发表于Journal of Hepatology 2011 .55; 743–744，作者：Angeli P，单位：
Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italy
朱晓佳，杨力 全文翻译
景德镇市第三人民医院消化内科，江西 景德镇 333000
来源：临床肝胆病杂志
