大多数胆道癌(BTC)患者不能从免疫检查点抑制剂(ICIs)中获得持久的临床益处(DCB ),这强调了对预测性生物标志物的迫切需要。虽然尿蛋白质组学代表了生物标记发现和机制探索的非侵入性方法，但其在ICI治疗的癌症患者中的效用仍未被探索。

2025年10月28日，北京协和医院赵海涛、Sun Wei、朱成佩、Yang XiaoBo、Wang Hanping共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为“Dynamic urinary proteomics integrates single-cell and spatial transcriptomics to reveal tumour microenvironment and predict immunotherapy response in biliary tract cancer”的研究论文，该研究利用动态尿蛋白质组学整合单细胞和空间转录组学揭示胆道癌的肿瘤微环境并预测免疫治疗反应。 胆道癌是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤。大约70%的BTC患者被诊断为晚期，免疫检查点抑制剂(ICIs)是一线治疗药物。然而，大多数BTC患者未能从ICIs中获得持久的益处。这一临床现实凸显了对生物标志物的迫切需求，以对应答者进行分层并阐明ICI耐药性的机制。 目前，大多数生物标志物是基于组织的静态的，具有有限的预测价值。它们的临床效用受到侵袭性、时空异质性和无法捕捉动态免疫-肿瘤相互作用的阻碍。此外，ICIs的功效与肿瘤微环境(TME)的组成和动态密切相关。然而，预测和监测ICI反应性和TME可塑性的动态生物标志物的开发仍处于起步阶段。因此，确定能够预测ICI反应性和捕捉肿瘤演变的动态性质和选择性免疫抑制下的TME的非侵入性生物标志物至关重要。 尿液为生物标志物的发现提供了一个非侵入性和纵向可及的基质。由恶性、凋亡或坏死细胞释放的蛋白质进入血流，经肾脏过滤，最终在尿液中排出。作为具有良好稳定性的人类生物活动的执行者，蛋白质特别适合于临床生物标志物的开发。尿液蛋白质组学为人体免疫反应和TME提供了有价值的见解，将尿液定位为监测病理生理变化的一个极好的“窗口”。尿液蛋白质组学在生物标志物发现、治疗效果预测和健康监测方面取得了进展，但其在免疫肿瘤学中的作用仍未得到充分探索。

该研究表明，获得DCB的患者表现出丰富的免疫激活和全身炎症途径，而非持久的益处与原发性过程相关。纵向尿液蛋白质组动力学可以反映TME重塑和肿瘤的演变。一个机器学习衍生的4-尿蛋白组(蛋白酪氨酸磷酸酶非受体13 (PTPN13)，SUB1，MICAL-L1，VARS1)稳健地预测了DCB和早期反应。随后使用平行反应监测-质谱在独立队列(n=24)中进行的外部验证进一步证实了其普遍性。PTPN13+ 恶性细胞被确定为促凋亡TME状态的关键调节因子，有助于持续的ICI反应性。这项研究开创了尿蛋白质组学在免疫肿瘤学中的应用，提供了一种预测和监测ICI反应性的非侵入性方法，同时提供了对TME动力学的机制见解。

摘译自WANG S, GUO Z, SUN B, et al. Dynamic urinary proteomics integrates single-cell and spatial transcriptomics to reveal tumour microenvironment and predict immunotherapy response in biliary tract cancer[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-335513. [Epub ahead of print]. 

转自 iNature