晚期胆管癌二线治疗缺乏有效治疗方案，目前针对一线治疗失败的晚期胆管癌的二线治疗方案，其客观有效率（ORR）仅维持在5%左右，无进展生存期（PFS）维持在2-4个月。

2025年11月1日，复旦大学王鹏、李烨共同通讯在Nature Cancer（IF=28.5）在线发表题为“Cryoablation plus sintilimab and lenvatinib in advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 trial”的研究论文，该研究报告了冷冻消融联合信迪利单抗和lenvatinib治疗晚期或转移性肝内胆管癌的2期试验结果。 研究结果表明，成对的预处理和治疗中肿瘤活检的事后多组学分析表明，冷冻消融增加了肿瘤免疫原性和树突状细胞活化，随后触发来自外周血的肿瘤内CD8+PD1hi效应物的持续补充。加入lenvatinib将内皮细胞转移到发炎的小静脉中，以促进淋巴细胞流入和靶向肿瘤基质，从而促进CD8+PD1hi效应物渗透到肿瘤细胞巢中。因此，冷冻消融联合信迪利单抗加来伐替尼是治疗晚期或转移性ICC的一种有前途的方法。这些发现也支持冷冻消融术在与lenvatinib和PD1阻断联合应用时，可能会在ICC中引发脓肿抗肿瘤免疫的观点。 胆道癌(BTC)，尤其是肝内胆管细胞癌(ICC)的发病率在世界范围内不断增加。吉西他滨全身化疗曾经是晚期BTC患者的标准一线治疗。最近，在GemCis中加入抗PD1/PDL1治疗作为晚期BTC的一线治疗，改善了生存结果。直到最近，还缺乏确凿的证据支持一线化疗后出现进展的患者可以选择二线治疗。对于具有可操作的分子改变的人，推荐几种靶向药物；然而，很少ICC患者有这样的异常，13%到30%的人携带IDH1变体，约20%的人携带FGFR2融合或重排。在二线治疗的晚期胆管癌患者中，免疫检查点抑制剂(ICIs)的结果令人失望。因此，需要进一步的研究来开发新的基于ICI的晚期BTC治疗策略，包括二线治疗中的ICC。    冷冻消融术是一种微创的经皮技术，包括将冷冻探针插入目标病灶，交替进行冻融循环，最终目标是消除球形病灶，实现肿瘤完全消融。作为一种局部消融疗法，冷冻消融正在成为早期癌症患者的一种非手术治疗选择。除了能够局部根除肿瘤外，最近的研究表明冷冻消融术可以作为一种体内疫苗接种工具，与免疫疗法结合使用，以增强全身抗肿瘤免疫。然而，解释冷冻消融引发的抗肿瘤免疫的许多线索是基于临床前模型，而不是人类样本。 该研究完成了一项针对晚期胆管癌二线治疗的研究者发起、单臂、II期临床研究，确认了冷冻消融（Cryoablation，CA）联合信迪利单抗（sintilimab，ST）和仑伐替尼（lenvatinib，LE），即“CASTLE方案”治疗晚期肝内胆管癌的治疗模式。结果显示：所有入组患者中， ORR达到75%，无进展生存期（PFS）达到16.8个月，总生存期（OS）达到25.4个月，且安全性良好。总之，CASTLE-01试验表明冷冻消融后lenva + sint是治疗晚期或转移性ICC的一种有前途的方法。这些发现也支持冷冻消融诱导的局部抗肿瘤免疫在与lenva和ICI联合时在远处部位引发全身性抗肿瘤反应(abscopal效应)的观点。

复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤内科王鹏为本文通讯作者，李烨副主任医师为该论文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院2022级博士生顾思佳和2023级直博生罗齐宇为该论文共同第一作者。该研究还得到复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授团队大力支持。

摘译自GU S, LUO Q, ZHANG Y, et al. Cryoablation plus sintilimab and lenvatinib in advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 trial[J]. Nat Cancer, 2025. DOI: 10.1038/s43018-025-01058-2. [Epub ahead of print]. 

转自 iNature