肝内胆管癌（ICC）预后较差，尤其是对于无法手术的患者。FXYD3是Na+/K+ ATP酶家族中一种含有FXYD结构域的调节因子，在几种常见癌症中过度表达。然而，其在ICC进展中的作用仍不清楚。
2025年10月30日，南京鼓楼医院陈俊、无锡市锡山人民医院陈超波、南京鼓楼医院Yuan Yihang、仇毓东共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“FXYD3 Promotes Tumor Progression by Binding With IRF7 to Regulate JAK2/STAT5 Signaling in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究整合了来自公开数据集的多个ICC单细胞转录组谱，并使用各种生物信息学方法对其进行分析，将FXYD3确定为候选基因。 体外和体内实验表明，FXYD3表达在ICC肿瘤组织中上调，并与肿瘤进展和不良预后相关。随后，单细胞测序、高分辨率空间转录组分析和一系列实验检测相结合，表明FXYD3通过其60-87aa结构域直接与IRF7相互作用，从而启动由cGAS/STING通路介导的正反馈回路。该环被I型干扰素放大，导致JAK2/STAT5信号通路持续激活，最终驱动ICC的恶性进展。靶向FXYD3纳米递送系统（siFXYD3@PEP）在自发和移植肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤疗效，并显著增强了ICC对标准吉西他滨和顺铂化疗的敏感性。研究结果强调了FXYD3在癌症相关炎症和先天免疫信号传导中的作用，从而为理解ICC的发病机制提供了新的范式。 图片 近年来，肝内胆管癌（ICC）是第二常见的恶性肝肿瘤。ICC被认为起源于胆管上皮细胞或肝祖细胞，在解剖学上与肺门周围和远端胆管癌不同。由于缺乏有效的筛查策略和疾病表现延迟，大多数患者处于晚期。然而，即使较早发现，肿瘤也可能存在于肝脏或高度结缔组织增生中，这限制了细胞学和病理诊断方法的敏感性。因此，只有20%-30%的患者适合手术切除，这是唯一的治愈性治疗方法。目前，不可切除疾病或远处转移患者的全身干预措施已证明可有效抑制肿瘤进展，但总生存期（OS）仍限制在约1年。因此，进一步研究与ICC相关的分子机制对于改善患者的生存率和预后势在必行。 FXYD蛋白由七种同源单跨膜蛋白（FXYD1-7）组成，表现出特定的组织表达模式，并充当Na+、K+-ATP酶的组织特异性调节因子。这些蛋白通过与钠钾ATP 酶相互作用并调节其动力学特性，满足特定组织、细胞类型和生理状态的需求，且不影响其他功能。这使得钠钾主动转运的动力学特性能够适应多种细胞的不同需求。其中，FXYD3是钠钾ATP 酶的组织特异性辅助亚基，其胞外结构域含有保守的FXYD 氨基酸基序。在正常组织中，FXYD3主要在胃和结肠中表达，但在某些疾病状态下会出现过表达。近期研究还发现，FXYD3在银屑病患者的皮损中高表达，并通过调控IL-17 信号通路促进银屑病的发展。但 FXYD3 在肝内胆管癌发生发展中的作用仍不明确。 IRF7在模式识别受体（PRR）信号传导的下游运行，并充当I型干扰素（IFN-I）生产的主要调节因子。在磷酸化和核易位后，IRF7促进IFN-I基因的转录，这些基因与细胞表面的干扰素-α受体（IFNAR）结合，从而激活JAK/STAT信号通路。这种级联最终诱导IFN刺激基因（ISG）的表达，建立称为IRF7-I- IFN轴的正反馈回路。在这项研究中整合了多个ICC单细胞转录组数据集，并结合了生物信息学方法，将FXYD3确定为候选基因。随后，体外和体内实验表明，FXYD3在ICC肿瘤组织和细胞系中表达显著上调，与肿瘤进展和预后不良密切相关。
FXYD3介导的ICC进展涉及多个生物学过程。因此，研究进行了结合高分辨率空间转录组分析的单细胞测序，并辅以一系列全面的体外和体内实验，以阐明其潜在机制。研究结果表明，FXYD3通过其60–87aa结构域直接与IRF7相互作用，从而启动由cGAS/STING通路介导的正反馈环，并被IFN-I扩增。该环导致JAK2/STAT5信号通路的持续激活，最终驱动ICC的恶性进展。此外，靶向FXYD3纳米递送系统（siFXYD3@PEP）在自发和移植肿瘤模型中表现出显着的抗肿瘤疗效，并显着增强了ICC对标准吉西他滨和顺铂化疗的敏感性。总的来说，这些发现强调了FXYD3在ICC开发中的关键作用，并凸显了其作为治疗靶点的潜力。
摘译自ZHOU Y, SHEN X, ZHANG S, et al. FXYD3 Promotes Tumor Progression by Binding With IRF7 to Regulate JAK2/STAT5 Signaling in Intrahepatic Cholangiocarcinoma[J]. Adv Sci (Weinh), 2025. doi: 10.1002/advs.202510782. [Epub ahead of print].
转自 iNature
