肝细胞间通讯是慢性乙型肝炎病毒（CHB）相关肝病进展的驱动力，其动态分子机制在很大程度上是未知的。

2025年10月30日，AMMS生物信息中心王升启、郭亮、舒文杰共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“CHB-Induced Immune Zonation Chaos Elicited LXRα-mediated Lipid Metabolism Disorders in Kupffer Cells to Induce Cancer Stem Cell Formation”的研究论文，该研究结合scRNA-seq和空间转录组学分析，产生了AAV-HBV小鼠肝脏微环境跨时空的动力学景观，从炎症发展到最终的肝细胞癌。库普弗细胞（KC）最初位于门静脉周围区域，通过内皮细胞产生的CXCL9增加，持续被募集到HBV富集的中央周围区域，促进KC和HBV肝细胞之间的相互作用，诱导KC中LXRα缺乏介导的脂质代谢紊乱（LMD）。 反过来，具有LMD的KC通过Stat3通路从HBV肝细胞中引发癌症干细胞的形成，并被串扰中的趋化因子网络激活。此外，miR-155介导的转录后调节和ASGR1依赖性降解协同调节KC中的LXRα下调。与正常和肿瘤邻近组织相比，HBV患者的肿瘤组织中也检测到KCs中的LXRα缺乏。重要的是，KC中的LXRα上调限制了纤维化和癌症干细胞的形成。KC分区在疾病进展中的作用首次被揭示，凸显了KC中的LXRα作为早期干预从CHB诱导的炎症到癌症转变的有希望的靶点。    慢性乙型肝炎病毒（CHB）是全球肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。已经开发出多种抗病毒药物来靶向乙型肝炎病毒（HBV）的生命周期。然而，病毒共价闭环DNA（cccDNA）的持续存在和宿主的免疫反应缺陷对治疗效果提出了挑战。因此，迫切需要早期干预来阻止甚至逆转CHB诱导的炎症向癌的转变（ICT）。 乙肝病毒本身被认为无细胞致病性，因为受感染肝细胞与未感染肝细胞的基因表达谱具有相似性。因此，CHB相关肝脏病变被认为主要是由长期肝脏炎症引起的。肝脏是一个免疫学复杂的器官，具有多种免疫细胞库。已有多个研究团队解析了健康人和小鼠的肝脏免疫图谱，表明肝内巨噬细胞具有高度异质性，是肝脏微环境的核心组成部分。研究还探索了肝硬化或HBV/HCV 相关肝癌状态下肝脏免疫的改变，发现肝巨噬细胞可分别通过与内皮细胞、T 细胞的相互作用，参与纤维化微环境形成和肿瘤进展，凸显了巨噬细胞在肝脏发病机制中的核心作用。 库普弗细胞（KC）作为肝脏巨噬细胞的自我维持和肝脏驻留群体，调节肝脏稳态和CHB相关疾病中也发生的每个病理阶段。近期研究发现，纤维化会通过阻断KCs 与实质细胞的接触，降低其抗菌能力，这一结果强调了非实质细胞与实质细胞间的相互作用在调控肝脏功能中的关键作用。目前，CHB相关肝病自然病程中肝脏炎症微环境的变化特征仍不明确，且关于此过程中KCs 的动态变化及其与邻近细胞的相互作用，相关研究也较为有限。此外，肝脏区域化是器官正常功能发挥的基础，已引起广泛关注。肝小叶内沿门-央轴排列的肝细胞被划分为三个功能区，执行多样化功能。因此，肝脏的区域化特征延伸至肝固有免疫细胞并不意外。近期研究发现，髓系细胞和淋巴细胞主要集中在门管周区域。然而，CHB进展过程中肝脏免疫区域化的改变及其在疾病进展中的作用，目前尚未被揭示。

在这项研究中利用10X基因组学单细胞测序（scRNA-seq）和Visium空间转录组学（ST）分析，首次在腺相关病毒递送的HBV（AAV-HBV）小鼠模型中创建了肝脏炎症微环境的动态景观。该模型在感染后27个月内自然地从慢性炎症发展为纤维化和HCC。通过这种方法，研究发现了库普弗细胞在疾病进展过程中的一种新的“三部曲”机制。在HBV长期感染期间，HBV富集中心周区趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）增加诱导KC分区紊乱促进了巨噬细胞与HBV肝细胞的相互作用，从而诱发了以LXRα缺陷为主的KC脂质代谢紊乱。反过来，脂质代谢紊乱的KC通过趋化因子网络导致肝癌干细胞（HCSC）的形成。因此，研究为KC在炎症向癌转变中的时空作用提供了新的线索，并为CHB相关肝病的早期干预提供了潜在的靶点。

摘译自SHI J, LI Q, LI J, et al. CHB-induced immune zonation chaos elicited LXRα-mediated lipid metabolism disorders in kupffer cells to induce cancer stem cell formation[J]. Adv Sci (Weinh), 2025. DOI: 10.1002/advs.202510275. [Epub ahead of print]. 

转自  iNature