乙肝病毒（HBV）慢性感染是全球公共卫生的重大挑战，现有疗法难以彻底清除病毒。乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）是病毒持续感染的关键“罪魁祸首”，它能在肝细胞内长期存在，逃避药物和免疫系统的攻击。此外，乙肝病毒还会抑制机体免疫应答，进一步加剧治疗的难度。因此，如何有效清除cccDNA并恢复免疫系统的抗病毒能力，成为当前乙肝治疗研究的核心难题。
近期一项发表在Journal of Hepatology的研究揭示了乙肝病毒X蛋白（HBx）通过上调热休克蛋白B1（HSPB1）来稳定cccDNA并抑制免疫应答的机制。 研究发现：（1）HSPB1的作用机制：HSPB1通过减少APOBEC3A/APOBEC3B蛋白与cccDNA的结合，增强了cccDNA的稳定性，从而帮助病毒长期潜伏。HBx与HSPB1相互作用，减少了HSPB1的泛素化降解，并促进其磷酸化及核内积累。（2）新型多肽D-TK的突破：研究团队设计了一种靶向HBx的多肽D-TK，它能阻断HBx与HSPB1的结合，显著降低cccDNA水平并抑制病毒复制。更令人振奋的是，D-TK还能减少调节性T细胞（Treg）的数量，同时增强CD8+ T细胞的活性和频率，从而激活抗病毒免疫反应。（3）实验验证：研究在HBV感染的细胞模型、人源化肝小鼠模型以及免疫健全的C57BL/6小鼠中均证实了D-TK的有效性，展现了其潜在的临床应用价值。该研究首次揭示了HSPB1在乙肝病毒cccDNA稳定和免疫逃逸中的关键作用，为乙肝治疗提供了全新的靶点。创新性多肽D-TK不仅能够直接抑制cccDNA，还能通过调节免疫系统增强抗病毒效果，突破了现有疗法仅能控制病毒复制而无法根治的局限。 这一发现为开发兼具直接抗病毒和免疫激活功能的乙肝疗法开辟了新路径，未来有望为全球数亿慢性乙肝患者带来更有效的治疗方案。 这一突破性进展不仅深化了对乙肝病毒潜伏机制的理解，也为其他慢性病毒感染的治疗策略提供了重要借鉴。 来自Elsevier The Researcher Engagement Team的评论写到：这一发现为开发兼具直接抗病毒和免疫激活功能的乙肝疗法开辟了新路径，未来有望为全球数亿慢性乙肝患者带来更有效的治疗方案。这一突破性进展不仅深化了对乙肝病毒潜伏机制的理解，也为其他慢性病毒感染的治疗策略提供了重要借鉴。
通信作者：南开大学分子生物学研究所肿瘤研究室主任、天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所张晓东教授。共同通信作者：天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所郝希山院士，吉林大学第一医院牛俊奇教授。
摘译自YUAN H, ZHAO L, YANG G, et al. HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.09.033. [Epub ahead of print].
