主要内容
•目前急性静脉曲张破裂出血（AVB）的治疗建议联合稳定血流动力学、预防性应用抗生素、药物制剂和内镜治疗。
•尽管目前的“金标准”应用了药物和内镜治疗，仍有15-20％的AVB患者有5天内未能控制的出血或出现早期再出血。
•急性出血治疗失败的情况下，如果出血较少并且患者的血流动力学稳定，可以尝试第二次内镜治疗。如果也失败了，或出血加重，在有明确的治疗出现之前，可以暂时用球囊压迫控制出血。
•这些患者的肝脏和多器官功能衰竭的死亡比例很高，尽管TIPS是非常有效的控制出血的抢救治疗。
•早期对高危患者使用TIPS而不是金标准治疗，可以防止治疗失败和改善预后。
静脉曲张破裂出血是门脉高压的一种严重的并发症，所有肝硬化患者发生的上消化道出血，70％由此引起。在过去30年，标准化支持治疗和新的疗法已经将出血相关死亡率由50％降至15-20％。
静脉曲张破裂出血患者的一般管理旨在通过精心补液和输血纠正低血容量性休克，以及防止并发症，如细菌感染，肝功能失代偿，或可以独立成为出血原因的肾功能衰竭。血管活性药物治疗必须及早开始（即使只是怀疑有活动性静脉曲张破裂出血）。内镜套扎术（或硬化剂注射治疗，如果套扎术有技术困难）必须在患者初步治疗后病情稳定时实施。然而，尽管应用了当前的“黄标准”——药物和内镜治疗，仍然有15-20％的AVB患者有5天内未能控制的出血或发生早期再出血。
对无法控制的出血或早期再出血的患者行TIPS治疗的死亡率很高，约30-50％。事实上，亚组中观察到90%患者的死亡与AVB相关，提示初始治疗失败的患者死亡的风险最高。值得一提的是，不到20％的死亡继发于未能控制的出血和失血。事实上，大多数静脉曲张破裂出血的患者最终得到控制缘于经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的应用。然而，尽管通过多次输血、反复的内镜治疗控制了出血，患者常死于严重感染的进展，进行性肝衰竭。
这篇文章的旨在综述可以优化肝硬化和急性静脉曲张破裂出血患者的管理方案。
急性静脉曲张破裂出血的预后因素
治疗失败目前被定义为：24小时内未能控制的急性静脉曲张破裂出血，未能控制的临床上反复出血或开始治疗后5天内死亡。治疗失败是一个强有力的死亡预测，因此预防治疗失败极有可能改善预后。确定那些应用常规推荐疗法有高风险治疗失败的人群，并评估新的治疗策略，可能防止治疗失败。
评估急性静脉曲张破裂出血预后标志的可用数据主要来自回顾性的异质性研究。这也许可以解释不一致的治疗失败报告率（6〜40％）和不同的预后因素。然而，不管这些限制，一些预后因素反复出现在许多研究。其中，最常见的预测未能控制出血或防止早期再出血的高危因素有：胃镜诊治下的活动性出血，入院时休克，严重的肝脏疾病（主要是由Child-Pugh分级分类或其组成部分）和肝静脉基线压力梯度（HVPG）。
虽然5天内死亡包含在目前治疗失败的定义中，但6周之内（任何入院六周内发生的死亡应被视为出血相关死亡）和1年内是AVB事件预后的重要节点。死亡风险在出血后的第一天最高，随后缓慢下降，六周后变得稳定，几乎等于出血前的风险。在入院记录中，最常见的影响死亡率的因素是：Child-Pugh分级或其组成部分； BUN或肌酐；内镜下活动性出血；低血容量性休克，肝静脉基线压力梯度和肝细胞癌。在入院后几天内收集的预后指标包括：早期再出血，输血需求，发展为细菌感染和肾功能衰竭。
根据这些发现，通过降低治疗失败率、防止细菌感染和肾功能衰竭的发生可以降低死亡率。对高风险治疗失败的人群，更多有创但是有效的目前可用的治疗方法，如大剂量药物或早期使用TIPS，治疗失败可能被潜在防止。相反，根据患者预后因素的分层可以识别治疗失败低风险的患者群。
在这些低风险的患者中，使用不那么昂贵的，创伤小的治疗策略，可能也可以防止治疗失败。事实上，最近的一项荟萃分析表明，药物治疗可以控制高达80％患者的出血。因此，识别管理这些可以只使用药物治疗控制出血的患者，可以避免使用额外的治疗方法，如内镜套扎，或消耗过度的护理资源，继而可以降低成本和减少可能的副作用。
高危患者的治疗策略
个体化药物治疗
生长抑素治疗急性静脉曲张破裂出血的常用剂量是250微克/小时持续滴注。尽管如此，血流动力学的研究已经清楚地表明，500微克/小时可以更多得降低门静脉压力。一项随机对照试验评价这两种不同剂量的疗效。这两种剂量在控制出血或死亡率方面无显著差异。在这项研究中，内镜下治疗活动性出血是控制出血失败的唯一预测。内镜下治疗有活动性出血患者的析因分析表明，接受500微克/ 小时的生长抑素的患者与那些接受250微克/小时的患者相比，能较好的控制出血，输更少的红细胞和更高的生存率，这表明在高风险患者（但不是静脉曲张破裂出血的一般患者群）应该使用500微克/公斤的剂量。另一项研究表明，特利加压素（没有被美国批准用于AVB）和500微克/小时的生长抑素联合应用，相比与250微克/小时的生长抑素联合应用，能够在更多的患者中降低HVPG超过10%。 在这项研究中，特利加压素比500微克/ 小时的生长素在减少HYPG上的作用更明显（15%vs10％），应用特利加压素在36％的患者中观察到HYPG>20%，而用500微克/小时生长抑素的患者只有5%。更多的降低HVPG，是通过500微克/小时的生长抑素还是更大剂量的特利加压素，可以转化为必须在一个高风险的治疗失的败患者中被评估的较高疗效控质的AYB。
TIPS例证说明了对AVB患者采取TIPS补救治疗的唯一指征近年来已受到了挑战。事实上，最近的数据表明，对于高风险的治疗失败的患者，TIPS可以作为治疗的选择。在一项最初的随机临床对照试验（RCT）中，将HVPG> 20 mmHg定义为高风险患者，患者随机接受标准疗法或早期放置的TIPS（入院后的第一个24小时内）。病人进行早期TIPS治疗与标准治疗的患者相比，治疗失败和死亡率有显著减少（12％vs50％）。然而，该疗法的对照组单用硬化剂治疗出血（生长抑素直到内镜治疗开始后停止）和非选择性β-受体阻滞剂防止再出血。此外，没有发现使用支架。 PTFE覆膜支架的患者TIPS功能障碍和门脉高压相关并发症的发生率较低。
这项研究未能显示早期应用TIPS改善高危静脉曲张破裂出血患者结局的全部可能性，因此，它是可行的。一个更近重新评估这个问题在急性静脉曲张破裂出血的患者人群中的研究，它用临床变量定义治疗失败。在这项研究中，63例急性静脉曲张破裂出血的肝硬化患者，Child分级为C级（10-13分）或B级，加上胃镜诊断的活动性出血患者，随机（入院24小时内）接受早期应用PTFE覆膜支架的TIPS治疗，或继续应用血管活性药物+EBL，3-5天后应用纳多洛尔/普萘洛尔+单硝酸异山梨酯+ EBL。
采用早期PTFE覆膜支架的TIPS治疗比采用药物+EBL疗法治疗的患者能够显著地减少控制出血和静脉曲张再出血的失败事件（如图4）。
此外，更重要的是采用早期-TIPS能够显著地降低死亡率（图5）。事实上，6周病死率由药物+EBL治疗组的33%降低到早期-TIPS治疗组的4%。Child C级是人群中对死亡率的主要和高危影响因素。那些行补救PTFE-TIPS的患者与标准治疗失败的患者相比对，有更高的生存率。
吉大一院肝病科 张玉娇 译
•目前急性静脉曲张破裂出血（AVB）的治疗建议联合稳定血流动力学、预防性应用抗生素、药物制剂和内镜治疗。
•尽管目前的“金标准”应用了药物和内镜治疗，仍有15-20％的AVB患者有5天内未能控制的出血或出现早期再出血。
•急性出血治疗失败的情况下，如果出血较少并且患者的血流动力学稳定，可以尝试第二次内镜治疗。如果也失败了，或出血加重，在有明确的治疗出现之前，可以暂时用球囊压迫控制出血。
•这些患者的肝脏和多器官功能衰竭的死亡比例很高，尽管TIPS是非常有效的控制出血的抢救治疗。
•早期对高危患者使用TIPS而不是金标准治疗，可以防止治疗失败和改善预后。
静脉曲张破裂出血是门脉高压的一种严重的并发症，所有肝硬化患者发生的上消化道出血，70％由此引起。在过去30年，标准化支持治疗和新的疗法已经将出血相关死亡率由50％降至15-20％。
静脉曲张破裂出血患者的一般管理旨在通过精心补液和输血纠正低血容量性休克，以及防止并发症，如细菌感染，肝功能失代偿，或可以独立成为出血原因的肾功能衰竭。血管活性药物治疗必须及早开始（即使只是怀疑有活动性静脉曲张破裂出血）。内镜套扎术（或硬化剂注射治疗，如果套扎术有技术困难）必须在患者初步治疗后病情稳定时实施。然而，尽管应用了当前的“黄标准”——药物和内镜治疗，仍然有15-20％的AVB患者有5天内未能控制的出血或发生早期再出血。
对无法控制的出血或早期再出血的患者行TIPS治疗的死亡率很高，约30-50％。事实上，亚组中观察到90%患者的死亡与AVB相关，提示初始治疗失败的患者死亡的风险最高。值得一提的是，不到20％的死亡继发于未能控制的出血和失血。事实上，大多数静脉曲张破裂出血的患者最终得到控制缘于经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的应用。然而，尽管通过多次输血、反复的内镜治疗控制了出血，患者常死于严重感染的进展，进行性肝衰竭。
这篇文章的旨在综述可以优化肝硬化和急性静脉曲张破裂出血患者的管理方案。
急性静脉曲张破裂出血的预后因素
治疗失败目前被定义为：24小时内未能控制的急性静脉曲张破裂出血，未能控制的临床上反复出血或开始治疗后5天内死亡。治疗失败是一个强有力的死亡预测，因此预防治疗失败极有可能改善预后。确定那些应用常规推荐疗法有高风险治疗失败的人群，并评估新的治疗策略，可能防止治疗失败。
评估急性静脉曲张破裂出血预后标志的可用数据主要来自回顾性的异质性研究。这也许可以解释不一致的治疗失败报告率（6〜40％）和不同的预后因素。然而，不管这些限制，一些预后因素反复出现在许多研究。其中，最常见的预测未能控制出血或防止早期再出血的高危因素有：胃镜诊治下的活动性出血，入院时休克，严重的肝脏疾病（主要是由Child-Pugh分级分类或其组成部分）和肝静脉基线压力梯度（HVPG）。
虽然5天内死亡包含在目前治疗失败的定义中，但6周之内（任何入院六周内发生的死亡应被视为出血相关死亡）和1年内是AVB事件预后的重要节点。死亡风险在出血后的第一天最高，随后缓慢下降，六周后变得稳定，几乎等于出血前的风险。在入院记录中，最常见的影响死亡率的因素是：Child-Pugh分级或其组成部分； BUN或肌酐；内镜下活动性出血；低血容量性休克，肝静脉基线压力梯度和肝细胞癌。在入院后几天内收集的预后指标包括：早期再出血，输血需求，发展为细菌感染和肾功能衰竭。
根据这些发现，通过降低治疗失败率、防止细菌感染和肾功能衰竭的发生可以降低死亡率。对高风险治疗失败的人群，更多有创但是有效的目前可用的治疗方法，如大剂量药物或早期使用TIPS，治疗失败可能被潜在防止。相反，根据患者预后因素的分层可以识别治疗失败低风险的患者群。
在这些低风险的患者中，使用不那么昂贵的，创伤小的治疗策略，可能也可以防止治疗失败。事实上，最近的一项荟萃分析表明，药物治疗可以控制高达80％患者的出血。因此，识别管理这些可以只使用药物治疗控制出血的患者，可以避免使用额外的治疗方法，如内镜套扎，或消耗过度的护理资源，继而可以降低成本和减少可能的副作用。
高危患者的治疗策略
个体化药物治疗
生长抑素治疗急性静脉曲张破裂出血的常用剂量是250微克/小时持续滴注。尽管如此，血流动力学的研究已经清楚地表明，500微克/小时可以更多得降低门静脉压力。一项随机对照试验评价这两种不同剂量的疗效。这两种剂量在控制出血或死亡率方面无显著差异。在这项研究中，内镜下治疗活动性出血是控制出血失败的唯一预测。内镜下治疗有活动性出血患者的析因分析表明，接受500微克/ 小时的生长抑素的患者与那些接受250微克/小时的患者相比，能较好的控制出血，输更少的红细胞和更高的生存率，这表明在高风险患者（但不是静脉曲张破裂出血的一般患者群）应该使用500微克/公斤的剂量。另一项研究表明，特利加压素（没有被美国批准用于AVB）和500微克/小时的生长抑素联合应用，相比与250微克/小时的生长抑素联合应用，能够在更多的患者中降低HVPG超过10%。 在这项研究中，特利加压素比500微克/ 小时的生长素在减少HYPG上的作用更明显（15%vs10％），应用特利加压素在36％的患者中观察到HYPG>20%，而用500微克/小时生长抑素的患者只有5%。更多的降低HVPG，是通过500微克/小时的生长抑素还是更大剂量的特利加压素，可以转化为必须在一个高风险的治疗失的败患者中被评估的较高疗效控质的AYB。
TIPS例证说明了对AVB患者采取TIPS补救治疗的唯一指征近年来已受到了挑战。事实上，最近的数据表明，对于高风险的治疗失败的患者，TIPS可以作为治疗的选择。在一项最初的随机临床对照试验（RCT）中，将HVPG> 20 mmHg定义为高风险患者，患者随机接受标准疗法或早期放置的TIPS（入院后的第一个24小时内）。病人进行早期TIPS治疗与标准治疗的患者相比，治疗失败和死亡率有显著减少（12％vs50％）。然而，该疗法的对照组单用硬化剂治疗出血（生长抑素直到内镜治疗开始后停止）和非选择性β-受体阻滞剂防止再出血。此外，没有发现使用支架。 PTFE覆膜支架的患者TIPS功能障碍和门脉高压相关并发症的发生率较低。
这项研究未能显示早期应用TIPS改善高危静脉曲张破裂出血患者结局的全部可能性，因此，它是可行的。一个更近重新评估这个问题在急性静脉曲张破裂出血的患者人群中的研究，它用临床变量定义治疗失败。在这项研究中，63例急性静脉曲张破裂出血的肝硬化患者，Child分级为C级（10-13分）或B级，加上胃镜诊断的活动性出血患者，随机（入院24小时内）接受早期应用PTFE覆膜支架的TIPS治疗，或继续应用血管活性药物+EBL，3-5天后应用纳多洛尔/普萘洛尔+单硝酸异山梨酯+ EBL。
采用早期PTFE覆膜支架的TIPS治疗比采用药物+EBL疗法治疗的患者能够显著地减少控制出血和静脉曲张再出血的失败事件（如图4）。
此外，更重要的是采用早期-TIPS能够显著地降低死亡率（图5）。事实上，6周病死率由药物+EBL治疗组的33%降低到早期-TIPS治疗组的4%。Child C级是人群中对死亡率的主要和高危影响因素。那些行补救PTFE-TIPS的患者与标准治疗失败的患者相比对，有更高的生存率。
吉大一院肝病科 张玉娇 译
