复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任樊嘉教授
中华医学会第十四届次全国肝癌学术年会于2013年10月17日在合肥召开，丁香园就肝癌的重点发展领域、学科建设、围手术期过度炎症的处理等热点话题对复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任樊嘉教授进行了专访。
热点：转移和复发
关于肝癌领域的热点，樊教授介绍说近十年来主要集中在疾病的转移和复发上。从基因、外因，内因等各方面研究发生、发展。外因如乙型肝炎病毒的感染，饮食、饮水因素，黄曲霉素的感染，肥胖，炎症等都会导致肝癌的发生、发展；手术治疗或其他治疗如射频消融，介入治疗后疾病复发或转移等这些是比较热点的话题，也是外科、内科、基础等多学科研究的重点问题。在此之前最重要的关键是原发性肝癌的预防和治疗，在此次会议上要强调的是原发性肝癌的综合治疗及个性化治疗。
基础：早期发现、早期诊断、早期预防
我国原发性的肝癌的患者约占世界肝癌患者的54%，在实体瘤中排第二或第三位，这是中国的国情特点。全世界粗略统计每年大概有七十万到七十四万新增原发性肝癌的患者，中国新增患者大概有四十万。广东的扶绥地区，江苏的启东、海门都是肝癌高发地区。樊教授介绍说在这么多的肝癌患者中可以手术治疗的患者仅是一小部分，约占10%。因为原发性肝癌确诊时大多数已经处于晚期，失去了手术治疗的机会。所以强调要早期发现、早期诊断、早期预防。对一些存在高危因素的如肝癌家族史、乙型肝炎病毒阳性、肝硬化患者、脂肪肝及肥胖等人群更需做到早期定期体检。
重点：多学科协助治疗、规范化治疗
随着分子生物学的发展，多学科的协助治疗（MDT）越来越受到重视，在其他疾病中也在开展。卫生部在制定指导性意见时提倡医生在诊疗过程中要多团队的协作。樊教授认为临床医生要避免某一疾病到外科是一种治疗方式，到内科又有另一种治疗方式的情况。比如说肝癌的治疗，介入科采取介入治疗，内科医生做化疗，中医科变成了中药治疗，放疗科首选放疗，这是不科学的，临床医生要做到根据患者的具体情况，采取最适宜的治疗方法和模式，而不是仅限于一种治疗方式：可能是以外科治疗为主的模式，也可能是内科治疗为主的模式。
关于肝癌患者如何选择手术标准，樊教授介绍说能否进行手术需要依据国家卫计委制定的原发性肝癌的诊治规范选择肝癌手术适应证，其治疗规范中有其手术标准和要求的。在治疗过程中要以治疗规范为依据；没有规范时参考治疗指南，没有治疗指南时还可参考共识。这是一层层推进地过程，而不是医生想如何治疗就可以怎么治疗。
围手术期过度炎症反应的管理
关于围术期的管理，樊教授认为手术技术和术中的处理是非常重要的，对于术后的管理更为重要。因为手术对患者来说是一种创伤和打击，阻断肝脏血流供应、缺血-再灌注等会产生大量的炎症因子，过氧化物、肿瘤坏死因子等。这些炎症因子对器官、组织、细胞恢复都有很大的影响。如何尽快改善血液循环，抑制炎症因子，尽快清除炎症反应是机体功能恢复的关键。如果患者手术很成功，但术后如果在医疗、监护、护理等一系列方面不注重，可能会前功尽弃并给病人带来更大的痛苦。对于肿瘤病人，除了降低手术并发症尽快恢复其功能外，还要降低肿瘤的复发和转移，这也是围手术期管理重要的因素。
除了管理患者的各项基本生命体征外，樊教授强调还要注重药物的选择、病人的心理状况以及人文方面的交流。药品不能乱用，要精确使用。樊教授介绍说随着临床上乌司他丁等药物在围手术期的常规应用，取得更好手术的效果。目前大多数患者术后2-3天可以下床走路，6-7天就可以出院，患者恢复快，术后食欲、自身感觉、体力恢复都有所改善。因此如果围手术期过度炎症反应管理做得好，不仅可以减少病人的并发症而且可以使病人尽快恢复，并减少住院时间和降低医疗费用，从某种程度上也会缓解我们紧缺的医疗资源。
新技术：联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）
手术治疗是原发性肝癌患者获得长期生存的最好方法。樊教授强调，对于能够进行手术的患者，尽量采取手术治疗。而肿瘤体积很大，不能进行手术切除，是因为肿瘤切除后，剩余的肝脏组织可能无法满足人体的日常代谢需要，患者可能会出现肝功能衰竭等严重并发症甚至死亡。樊教授认为，术后患者剩余肝脏组织的重量不能低于患者体重的8%，如果剩余肝脏低于8%，如果进行肿瘤切除可能无法维持正常代谢需要。因此在进行手术之前要评估肿瘤切除后剩余肝脏组织的多少，常用影像学评估体积来测定。
在此基础上，针对患者肿瘤体积较大樊教授团队做了全国乃至亚洲第一例的联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），对肝脏进行离断和结扎，然后进行切除，目的是为了减少对剩余肝脏组织的打击，使肝脏能在离断切除后进行快速再生。樊教授介绍说，该手术是比较成功的，患者在二期手术时将肿瘤完整地切除。患者首次进行离断和门静脉结扎的手术，八天后剩余肝脏组织体积增加了一倍，然后再进行二期手术将肿瘤切除，患者术后恢复较好。通过这样的方法既提高了患者的手术切除率，也延长了患者的生命。体积很大而无法手术切除的肝脏肿瘤患者的生存期只有3-6个月，介入治疗效果也不理想，樊教授认为通过ALPPS方法可以将肿瘤切除，可以大大延长患者的寿命。
北京协和医院外科毛一雷教授
围手术期过度炎症的管理在外科领域越来越受到重视，近来，国内外科、麻醉科和重症监护等专业的知名专家综合国内外相关领域的最新进展和临床经验，拟定了《肝切除围术期过度炎症管理多学科专家共识》，以期唤起同行们对围手术期过度炎症反应的重视、推荐合理的预防、治疗方案以期改善患者预后。为了让更多医生了解过度炎症反应管理的最新情况，丁香园对北京协和医院外科毛一雷教授进行了专访。
炎症反应认识的误区
对于炎症反应，毛教授认为很多医生存在一些误区，提及炎症反应都认为是不好的。很多医生包括研究人员，他们在研究炎症反应时往往认为促炎细胞因子如IL-6，TNF-α等会使炎症反应更剧烈，便认为这些是“有害的”因子，而抑炎细胞因子如IL-10等则对人体“有益”。这种简单区分的理念不但是错误的，更加是有害的，可能会导致错误的治疗方案。
毛教授介绍说，炎症反应实际上是人类经过长期进化而“主动选择”的一种精巧的保护自身器官、组织免受创伤、微生物和毒素侵扰和损害的防疫机制。炎症反应是我们高等动物所特有的，对于机体的生存至关重要，很多低等级动物没有到进化到可以拥有如此精巧、复杂炎症反应的程度。正常的机体炎症反应，包括白细胞增高、炎症介质的释放、体温升高等等都在防御和治疗细菌、病毒感染中起到决定性作用。因此，适度的炎症反应是有益的而且至关重要。但在一些严重创伤、感染的情况下，炎症反应可能会到达一个严重而不可控制度的程度，这样就会反过来造成对机体的损害，甚至危及生命。当炎症反应处于一个过度状态下危及生命的时候，我们需要采取手段来进行调控。通常“巧妙”地使用调控的方法，来最大可能上拯救病人的生命。毛教授强调说用“调控”这个词，指原则上并不是单纯地去抑制炎症反应，而是进行适当的调节，过高、过低都不好。大家都需要认识到一个基本事实，机体内的许多反应没有一个是绝对有害的或者绝对有益的。
认识过度炎症反应
毛教授介绍说，过度炎症反应并不是一个新概念，但是在肝胆外科领域里以往却没有得到足够的重视。另外，肝脏外科医生在进行肝切除手术时，常常遇到肝硬化或肝功能业已受损的情况，肝脏外科医生是唯一在已受损的器官中进行手术操作的外科医生。所以在病肝的背景下，过度的炎症反应可能会起到更大的影响，如果是能控制的，可能会带来意想不到的收获和效果。
基于这两点，毛教授研究团队从2005年开始对肝胆外科的围手术期过度炎症反应进行研究，得出一些结论并且提出一些治疗方案。但毛教授认为这只是这个领域的冰山一角。毛教授的一项动物研究显示了剩余肝脏组织中承受的过度炎症反应有多么重要。90%肝脏切除的大鼠模型，模型组大鼠在24小时内会全部死亡，发现使用P21-Ras阻滞剂阿托伐他汀时，90%肝脏切除的模型大鼠的存活时间明显延长，但没有增加存活率；而使用一种炎症信号传导完全阻断剂AG490时，居然能够使25%的动物长期存活，毛教授认为这是非常令人惊讶的一个结果，以前没有想到肝脏手术后，剩余肝脏过度炎症反应有如此重要。毛教授认为，紧接着的肝细胞快速增生对于存活起到了关键的“接应”作用，但在术后短期若不是强力抑制炎症反应，机体可能等不到有效肝脏再生的出现。之后毛教授把手术后控制过度炎症反应的概念用到临床上来。
从动物研究到临床实践，已经证实了过度炎症反应的重要性。过度炎症反应对于肝脏手术患者有时可以是致命的，能明显影响病人的预后和治疗效果。以往，肝脏切除手术围术期的过度炎症反应没有受到足够的重视，甚至提到炎症反应，大家可能表示不认可。经过这些年来大家的共同努力和推广，很多外科医生开始认识到过度炎症反应的重要性，并提出各种调控的对策，开始需求一种对于肝脏手术过度炎症反应比较统一的认识和指导性的推荐意见，毛教授认为这是非常令人开心的一个现象。基于这个需求，本次国内多个专业、许多著名专家聚在一起，经过反复多次讨论、斟酌、不断修改，终于达成了一个共识，供国内外科医生参考，并请大家提出批评和进一步建议。毛教授认为这个共识是一个非常好的起点。
另外，毛教授强调，过度炎症反应不应该被解读成一个“病种”或是独立的“病症”，它实际上是一个反应，一个现象，一直存在，同时关联着很多我们已知的损害。如：过度炎症反应与缺血-再灌注损伤在发生机制上、发病过程、治疗上有很多重叠之处，两者并存并互相印证；另外，快速康复外科的很多理念也符合调控过度炎症反应措施。
围手术期综合管理过度炎症反应
在这次专家共识里，提到了肝脏外科手术的围手术期，也即肝切除手术前、手术中和手术后这三个时间段里都有可能存在过度炎症反应，都会影响患者的康复。毛教授介绍说在各种研究包括自己的研究中，都有证据证实这种过度炎症反应的存在。因此，要在手术前、手术中和手术后进行综合的管理，减少过度炎症反应的发生。
在手术前，控制感染，改善肝功能，提高病人的营养情况、改善病人的基础状态，这样能使患者以最佳的状态来面对将发生的手术创伤和过度炎症反应。如肝脏肿瘤切除手术本身就能诱发过度炎症反应，这种损害可以来自于破坏性操作、长时间的入肝血流的阻断，分离切割肝脏组织本身就会造成非常大的创伤，这个操作过程没有办法避免。毛教授介绍说，最好的办法一方面是非常合理地控制和应用入肝血流和出肝血流的阻断技术，尽量让它达到一个平衡点，即：利用适当的阻断技巧，既尽量降低阻断时间减轻缺血再灌注和过度炎症反应的损害；又使术中出血量降到一个最低的限度以减轻由于过度出血造成的损害。另一方面是提高肝脏切割分离技术的技巧，我们外科的前辈就非常强调轻柔操作、精细切割技术，这样会带来更轻的损害、更快的康复。在前人的基础上，现在国内专家又提出“精准肝脏外科”的概念，毛教授认为“精”是精细的操作，“准”是准确地评估、保护或者离断肝脏内的血管。通过这样的肝切除手段，显然是能够降低术中的创伤，当然会减轻过度炎症反应的损害，使病人有一个更好的术后恢复和预后。在手术中除了以上两点，还有其他很多方面，包括病人的保暖、良好的麻醉状态等。
当然，手术后的管理也是非常重要的。从动物研究到临床实践，已经证实了过度炎症反应的重要性。乌司他丁是一种广谱酶抑制剂，同时也有抑制炎症反应的疗效。毛教授及其团队花了数年时间完成了一个前瞻、随机、对照的临床研究，该研究显示，在超过三段肝以上的肝切除手术中，乌司他丁组能明显改善术后肝功能、调节细胞因子水平，并且同氧自由基损伤有关联。同时研究显示研究组患者能最终缩短住院时间和减少医疗费用。这说明乌司他丁在控制术后炎症确实是有效果的。毛教授认为，只有对于较大范围的肝脏切除，术后有效的控制过度炎症反应才能显示出明显的效果；对于小范围的肝脏切除或者肿块局部切除，手术创伤引起的炎症反应可能并不占主导地位，抑制炎症反应的效果也可能会不显。
外科医生需做到文武双全
关于临床一线外科医生很难同时对基础研究感兴趣，毛教授认为基础研究、临床研究和临床工作并不矛盾，他们互相联系、互相印证、互相解释，如果外科不把自己当成一个“工匠”，它们会是从不同角度来对现实和未知的探求。只要用心，我们会从中获得很大启发和收获，并由此带来的乐趣。毛教授介绍说，传统的外科医生以手工活为主，并以此引以为骄傲，我自己也是这样，人往往对自己熟悉的东西很感兴趣，对自己不懂的东西避而远之。但千万不要因此阻碍了自己开展研究工作，包括阻碍对于基础研究的兴趣。做过研究的外科医生会发现，研究使他们在职业生涯里从此有了根本性改变。发达国家的医学发展过程证明了没有研究、没有发现，就没有进步。
肝切除术围手术期过度炎症反应调控的讨论与思考【摘要】
肝切除术是一种常规手术方式，因其创伤大、出血多，故属于高风险手术；同时手术又常常是在业已受损的肝组织上进行，容易引起过度的局部炎症反应，继而发展为全身性过度炎症反应综合症，最终可能发生严重并发症，如器官功能衰竭。本共识综合国内外相关领域的最新进展和国内肝胆外科、麻醉科和重症监护领域的部分专家临床经验，阐述了肝切除术围手术期过度炎症反应的发生、危害、评估方法和处理原则。
肝切除术后的过度炎症反应是指因肝切除术导致的促炎因子过度释放，超过了局部调节能力，促炎-抑炎失衡，启动瀑布式炎症级联反应，引发过度炎症反应。除手术本身的因素外，麻醉中的侵袭性操作,术后疼痛均可导致或加重过度炎症反应。IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子在过度炎症反应的发生发展过程中起着重要作用，免疫炎症细胞、神经因素也参与其中。过度炎症反应最终可引起术后肝衰竭，肾功能不全，急性呼吸窘迫综合症，脓毒症等并发症，甚至死亡。所以肝切除术围手术期管理对患者预后至关重要。
围手术期过度炎症反应调控目标在于通过合理的围手术期评估、监测和处理，降低组织创伤，控制过度炎症反应及其所造成的不良后果，从而加速手术患者的康复。调控措施涵盖手术治疗全过程。术前应针对各种易诱发过度炎症反应的危险因素进行评估，肝脏储备功能、营养状况和全身功能状态（包括重要器官如心肺肾功能等）的量化评分具有重要的参考意义，异常基础状况的预处理是预防过度炎症反应发生的基础。术中良好的麻醉和熟练轻柔操作等，可减少患者伤害性刺激反应。肝切除术应遵循微创原则和精准肝切除的理念，选择合适的肝血流阻断技术和断肝方法及恰当的手术器械降低术中出血量，减少对肝组织的物理损伤和缺血再灌注损伤，保留尽可能多的健康肝组织，避免术后肝功能不全或肝衰竭的发生。腹腔镜肝切除术应严格把握适应症。术后做好炎症反应评估，实行满意的镇痛治疗，维持有效的机体内环境平衡，给予适当的营养支持治疗。这些措施均可有效减少机体的应激反应，是预防术后过度炎症反应的基础。同时，对于具有肝硬化等基础病变、手术创伤较大的患者，应该积极合理使用激素类、各种保肝药物和乌司他丁等抑制炎症反应的药物，保护重要脏器功能，促进患者术后康复。
综上所述，围手术期过度炎症的管理，是贯穿于手术始终的综合治疗措施。术前，充分评估各种危险因素，积极预防；术中，良好的麻醉，仔细的操作，避免损伤，达到精准肝切除理念等；术后，积极保护心肺肝肾等重要脏器，预防并发症，同时乌司他丁等适当的抗炎药物应用，从而更好地控制过度炎症反应。总之，围手术期过度炎症管理是肝脏外科疾患治疗全过程中非常重要的环节，高质量的围手术期管理能够争取手术效果的最大化。
