酒精性肝病(ALD)容易并发细菌感染。程序性细胞死亡受体(PD)1及其配体CD274(也称PDL1)、T淋巴细胞免疫球蛋白及黏蛋白域包含蛋白(TIM)3及其配体半乳凝集素(galectin)9均为抑制性受体，能调节保护性免疫和宿主免疫介导损伤之间的平衡。然而，这些分子的持续性高表达可以使免疫功能耗竭和失效。来自伦敦大学国王学院的Markwick LJ等对这些免疫抑制性受体在ALD患者免疫损伤中的作用进行了一项前瞻性研究。研究共纳入20位急性酒精肝炎(AAH)患者、16位稳定的晚期酒精性相关肝硬化患者和12位健康人为对照。测量全血或外周血单个核细胞中天然和获得性免疫应答细胞中PD1，PDL1，TIM3，galectin-9和几个Toll样受体(TLR)的表达。 ELISpot法检测对内毒素脂多糖(LPS)的免疫应答。采用流式细胞术，在有或无PD1以及TIM3抗体条件下定量检测细胞因子的产生、噬菌作用以及过氧化。结果显示，与对照组相比，AAH患者抗微生物的天然和获得性免疫应答减弱，而晚期酒精性肝硬化患者固有免疫效应细胞和功能性T淋巴细胞反应表现出的功能异常相对弱一些；LPS刺激下，AAH患者能产生干扰素(IFN)γ的T淋巴细胞数少于对照组，并且AAH患者产生白细胞介素(IL)10的T淋巴细胞数要显著多于对照组，在大肠杆菌刺激下中性粒吞噬细菌和过氧化水平低于对照组；与对照组相比，AAH患者T淋巴细胞表达更高水平的PD1和PDL1，或TIM3和galectin-9，而晚期酒精性肝硬化患者与对照组无差别。抗PD1和TIM3抗体可以产生IFNγ的T淋巴细胞得以恢复，而产生IL-10的T淋巴细胞数减少，并且增强了中性粒抗微生物活性。AAH患者通过结合到CD14+单核细胞上的TLR4，使循环血中内毒素引起T淋巴细胞抑制性受体的过表达。
作者认为，AAH患者的抗微生物免疫应答受损，由于长期暴露于内毒素，这类患者淋巴细胞表达高水平的免疫抑制性受体，产生低水平的IFNγ和高水平的IL-10。阻断PD1和TIM3，可逆转以上效应，增强T淋巴细胞和中性粒细胞的抗微生物活性。
吉林大学第一医院肝病科 吴瑞红 摘译
本文首次发表于[Gastroenterology，2015，148(3)：590-602]
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