肝硬化患者常伴随肠道屏障功能障碍，导致肠道细菌及其产物向肝脏和全身循环易位，进而引发感染、全身炎症及肝功能失代偿。肝硬化以交感神经系统持续过度激活为特征，表现为内脏循环中β-肾上腺素能信号显著增强。尽管非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）在肝硬化治疗中主要用于降低门脉压力、预防静脉曲张出血，但近年研究发现其可能还具有改善肠道通透性、减轻炎症等非血流动力学获益。然而，β-肾上腺素能过度信号是否直接驱动肠道屏障破坏，以及普萘洛尔修复屏障的机制是否独立于降压效应，此前尚不明确。阐明上述问题，有望为普萘洛尔在肝硬化中的应用提供新的机制依据，并拓展其在其他伴交感神经过度激活疾病中的潜在价值。

该研究于2026年7月正式发表于Journal of Hepatology。研究由瑞士伯尔尼大学医院Reiner Wiest教授与西班牙阿尔卡拉大学Agustín Albillos教授共同通信，联合西班牙CIBERehd、德国波恩大学等多家机构完成。 研究采用多层次的实验设计：①在大鼠（CCl₄诱导和胆管结扎模型）和小鼠（BDL模型）中建立肝硬化，给予普萘洛尔或溶媒对照；②使用异丙肾上腺素在健康小鼠中模拟慢性β-肾上腺素能刺激，排除肝损伤和菌群变化干扰；③利用VE-钙黏蛋白功能获得性小鼠进行机制验证。通过肠道-肝脏FITC-葡聚糖易位、FITC-白蛋白共聚焦内镜、肝脏16S rDNA定量、粪便白蛋白、连接蛋白免疫荧光等技术评估屏障功能，并联合回肠转录组学、微生物群分析、原代肠内皮细胞及人类回肠类器官进行机制挖掘。 主要结果： 1.普萘洛尔减少细菌易位和肠道通透性：在两种肝硬化模型中，普萘洛尔显著降低肝脏FITC-葡聚糖恢复量和16S rDNA负荷；肠系膜淋巴结细菌培养阳性率从86%降至33%（CCl₄模型）；粪便白蛋白升高约4倍后被普萘洛尔逆转。 2.修复黏液-上皮屏障：普萘洛尔恢复肝硬化模型中减少的黏液厚度和杯状细胞数，上调上皮紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-1的表达，并降低回肠TNF-α、IFN-γ mRNA水平。 3.改善肠-血管屏障功能：普萘洛尔下调GVB破坏标志物PV1的表达；活体共聚焦内镜显示，BDL小鼠中FITC-白蛋白血管外渗提前且增多，普萘洛尔显著延迟外渗时间、降低AUC，使通透性接近正常水平。 4.β-肾上腺素能刺激直接破坏屏障：健康小鼠单纯给予异丙肾上腺素即可复现肝硬化中的屏障破坏表型——下调ZO-1、E-cadherin、VE-cadherin、Claudin-5，增加FITC-葡聚糖肝易位和FITC-白蛋白外渗，且肠道菌群无显著变化，普萘洛尔可逆转上述改变。 5.VE-钙黏蛋白是核心靶点：在VE-cadherin GOF小鼠中，异丙肾上腺素无法诱导GVB通透性增加；BDL后GOF小鼠的ZO-1、Claudin-1、VE-cadherin表达更高，PV1更低，肝脏16S rDNA和FITC-葡聚糖易位显著减少。该研究首次系统证明，持续的β-肾上腺素能过度激活直接破坏肠道多层屏障，是肝硬化病理性细菌易位的致病因素之一；普萘洛尔通过稳定内皮VE-钙黏蛋白恢复屏障完整性，且该作用至少部分独立于血流动力学效应和肠道菌群改变。 研究为非选择性β受体阻滞剂在肝硬化中的非降压获益提供了直接的机制证据，提示其可能不仅仅是“降门脉压药物”，更是“肠道屏障稳定剂”。鉴于肠道屏障破坏和交感神经过度激活广泛存在于多种疾病（如脓毒症、炎症性肠病、心衰等），普萘洛尔或可拓展应用场景。

该研究设计严谨、证据链完整——从两种肝硬化模型到药理学激动再到基因干预，层层递进，因果分明。VE-cadherin GOF小鼠实验尤为亮眼，堪称“金标准”级别的机制验证。未来若能在肝硬化患者中开展前瞻性临床研究，验证普萘洛尔改善肠道通透性、减少感染事件的疗效，将为此机制提供更直接的临床转化证据。

摘译自Castillo E, Felber M, Paule L, et al . Non-selective β-blockers reduce bacterial translocation by restoring gut barrier function during experimental cirrhosis[J]. J Hepatol, 2026 . DOI: 10.1016/j.jhep.2026.07.019.[Epub ahead of print] 

（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 梁宣 金清龙  报道）