肝脏是人体最大内脏器官，具备胆汁合成、糖原储存、有害物质清除等核心生理功能。肝病尤其是急性肝衰竭（ALF）严重威胁人类生命健康 。肝损伤诱因主要包括药物过量、酒精摄入、病毒感染、自身免疫应答四大类 ；自身免疫性肝炎、乙型 / 丙型肝炎是急性肝衰竭最常见病因 。尾静脉注射刀豆蛋白 A（ConA）可显著升高小鼠肝酶，诱发急性肝炎模型 ；该模型以 T 淋巴细胞活化、大量自由基释放、促炎因子过表达、肝组织坏死为特征，被广泛用于急性肝衰竭发病机制研究 。急性肝衰竭起病急、进展快、死亡率高，常累及全身多器官系统 ，亟需高效治疗方案。目前临床主流手段为原位肝移植与人工肝支持系统，但肝源短缺、免疫抑制并发症、高昂治疗成本限制了移植推广 。干细胞可从多种组织获取、体外大规模扩增，为多种难治疾病提供新治疗思路 。肝脏干细胞（LSC）属于早期未分化细胞，具备高效增殖、多向分化、自我更新能力，参与肝脏功能修复再生 。随着干细胞分离培养技术成熟，肝脏干细胞有望成为急性肝衰竭新型治疗手段 。髓系来源抑制细胞（MDSC）是异质性未成熟髓细胞亚群，核心功能为抑制 T 细胞增殖与细胞毒效应、诱导调节性 T 细胞（Treg）扩增，在肝脏保护中发挥关键作用 ；肝脏是 MDSC 主要富集器官，其数量变化与各类肝病密切相关 ，病毒性肝炎患者外周血 MDSC 水平显著升高 。既往研究证实 CD4⁺T 细胞会加重 ConA 诱导急性肝损伤，而 MDSC 可抑制、重塑 CD4⁺T 细胞表型 。本研究利用 ConA 诱导小鼠急性肝衰竭模型，探究人肝脏干细胞（HLSC）的肝脏保护效应及其分子机制。

该研究于2019年1月11日正式发表于Stem Cell Research&Therapy，由北京人工肝治疗培训中心、首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授、吉林大学第二医院普通外科张凯教授联合济宁医学院附属医院肝病研究所洪峰教授共同通信，本研究通过显微镜观察、功能实验、基因表达检测及蛋白质免疫印迹（Western blot）技术对 HYX1 细胞进行鉴定，证实该细胞可分化为肝细胞。向小鼠腹腔注射 HYX1 细胞，分别在给药后 3、6、12、24、48 小时经尾静脉注射刀豆蛋白 A（ConA）。采用血清生化检测、组织病理学及流式细胞术评估 HYX1 细胞移植的干预效果。该研究证实人肝脏干细胞（HLSCs）可通过调控髓系来源抑制细胞（MDSCs）、CD4⁺T 细胞的迁移过程以及细胞因子分泌，发挥预防刀豆蛋白 A（ConA）诱导急性肝损伤的作用。本研究为人肝脏干细胞应用于急性肝衰竭（ALF）的治疗提供了实验依据。

该研究证实了人肝肝细胞HXY1可缓解刀豆蛋白A诱导的小鼠急性肝损伤，HYX1具备肝肝细胞与肝细胞双向标志物，体外可诱导分化为肝细胞，腹腔预注射HYX1能降低小鼠血清ALT、AST、TBIL，减轻肝组织坏死。HYX1还可促进脾脏、肝脏MDSC募集，下调CD4+T细胞占比，抑制促炎因子分泌，通过免疫调控发挥肝脏保护作用。本研究为急性肝衰竭提供干细胞新型干预策略，阐明肝干细胞调控髓系抑制细胞与T细胞的通路，为临床肝损伤治疗提供了实验依据。本研究不足之处在于仅开展了小鼠体内实验，缺乏其他动物及临床试验样本，在未来需开展大动物药效实验，筛选核心效应因子，推动人肝肝细胞向临床转化。

摘译自：Bi Y, Li J, Yang Y, et al . Human liver stem cells attenuate concanavalin A-induced acute liver injury by modulating myeloid-derived suppressor cells and CD4+ T cells in mice[J]. Stem Cell Res Ther, 2019 . DOI: 10.1186/s13287-018-1128-2.[Epub ahead of print] 

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科  海馨文  金晶兰  报道）