隐匿性肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）是肝硬化患者常见的神经认知并发症，其发生与外周炎症向促炎状态转变密切相关，但外周免疫异常如何传递至脑内并诱发神经炎症和认知障碍仍不清楚。本研究聚焦血浆细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV），探讨其是否作为外周—中枢信号载体参与MHE发生，以及利福昔明能否通过改变EV的性质阻断这一过程。研究纳入56例肝硬化患者，其中19例无MHE、37例伴MHE，另纳入28名健康对照；其中17例MHE患者接受利福昔明1.2 g/d治疗12个月。研究者从各组血浆中分离EV，并将健康对照、无MHE患者、MHE患者以及利福昔明治疗后MHE患者来源的EV静脉注射至正常大鼠，同时以高氨血症大鼠作为疾病相关参照。随后通过新物体位置、新物体识别、Y迷宫和八臂放射迷宫评价认知功能，并检测海马胶质细胞活化、炎症信号和谷氨酸受体膜表达。

结果显示，肝硬化患者血浆EV数量较健康对照减少、平均粒径增大，而MHE患者EV总蛋白含量进一步升高；利福昔明治疗可使EV数量、粒径及蛋白含量趋于正常。荧光标记实验进一步证实，静脉注射的EV可到达海马，并在CA1区神经元及Iba1阳性小胶质细胞中检测到。功能上，MHE患者来源EV可明显损害正常大鼠的新物体位置记忆、新物体识别、Y迷宫短期记忆以及放射迷宫中的参考记忆、工作记忆和学习能力，其认知表型与高氨血症大鼠相似；相比之下，健康对照及无MHE肝硬化患者来源EV总体未引起明显认知障碍，而利福昔明治疗后患者来源EV则基本丧失上述致病作用。

机制研究发现，MHE-EV可显著激活海马小胶质细胞和星形胶质细胞，增加TNF-α和IL-1β，并增强 TNF-α–TNFR1–S1PR2–IL-1β–IL-1R 炎症信号通路。与此同时，MHE-EV改变NMDA和AMPA型谷氨酸受体亚基的膜表达，包括NR2B和GluA2升高、NR2A和GluA1下降，从而建立了EV诱导神经炎症、谷氨酸能神经传递异常与认知损害之间的机制联系。EV蛋白货物分析进一步发现，TNF-α、IL-8、CDCP1、oncostatin M、CD6、CCL11、PD-L1和HGF共8种蛋白在MHE-EV中选择性升高，而无MHE患者EV中并无相同改变；利福昔明治疗可逆转这8种蛋白的升高，并同步消除EV的神经致病效应。研究表明，MHE患者血浆EV并非单纯疾病标志物，而可能直接参与将外周炎症信号传递至脑内，进而诱导神经炎症、谷氨酸受体异常和认知功能障碍。利福昔明除调节肠道及外周炎症外，还可能通过重塑EV蛋白货物、降低TNF-α相关致病信号而发挥治疗作用，提示病理性EV及其炎症货物可能成为MHE新的干预靶点。

摘译自：Lopez-Gramaje A, Arenas YM, Gallego JJ, et al . Extracellular vesicles from plasma of patients with minimal hepatic encephalopathy induce neuroinflammation and cognitive impairment in rats, which are prevented by treating the patients with rifaximin[J]. J Neuroinflammation , 2026 . DOI: 10.1186/s12974-026-03922-z.[Epub ahead of print] 

（吉林大学第一医院肝胆胰内科 李凡 高沿航  报道）