2023年7月，来自上海交通大学附属第一人民医院的蔡晓波等人在消化领域期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology（IF=12.6）上发表了一篇旨在探讨羟尼酮治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化的文章。 乙型肝炎病毒感染经常导致肝纤维化，是亚太地区肝细胞癌和肝硬化的主要原因。恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦等通过抑制病毒复制和随后的炎症，与纤维化/肝硬化的逆转和改善慢性乙型肝炎患者的临床结果相关。在核苷类似物的基础上添加抗纤维化药物是否能进一步改善纤维化尚无数据。吡非尼酮已被美国食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化，但它可能导致谷丙转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)显著升高，已报道2例与吡非尼酮相关的致命性急性肝衰竭。氢尼酮是吡非尼酮的一种新型结构修饰，旨在降低肝毒性。他们的目的是研究羟尼酮在慢性乙型肝炎(CHB)相关肝纤维化患者中的安全性和有效性。
这是一项在中国8个中心进行的为期52周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。试验对象的纳入标准为：1、成人(18-65岁)CHB病史和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性≥6个月；2、ALT＜8倍正常上限（ULN）；3、随机分组前12周内，肝活检标本的肝纤维化评分（Ishark评分）≥3；4、乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性且HBV DNA≥2.0×104IU/ml，或HBeAg阴性且HBV DNA＞2.0×103IU/ml；5、未接受干扰素和/或核苷类似物(NAs)的抗病毒治疗。排除标准：1、失代偿期肝硬化；2、其他病因的慢性肝炎；3、入组前3个月内大量上消化道出血；4、严重的心血管、肺、肾、内分泌、神经、血液系统疾病以及精神障碍；5、肝癌；6、凝血酶原活动度＜50%；7、总胆红素（TBil）＞3倍ULN或TBil＞2倍合并3ULN＜TBil＜8ULN；8、超声检查门静脉宽度≥1.2cm；9、体质量指数（BMI）>30 kg/m2。
符合条件的患者按1:1:1:1的比例随机分配，每日口服安慰剂、每日口服强尼酮180 mg/天、270 mg/天或360 mg/天，所有入组的受试者也接受恩替卡韦0.5 mg/天的治疗。第52周进行第二次肝活检，用Ishak评分系统评估纤维化程度，用Scheuer评分系统对肝脏炎症程度进行分期，主要终点被定义为纤维化改善(治疗第52周时Ishak评分至少降低1分)。 纤维化回归(RF)定义为第52周肝活检标本Ishak评分与基线评分相比下降≥1分。纤维化进展(PF)定义为第52周标本Ishak评分增加≥1。肝硬化(RC)消退的定义是在第52周的标本中，Ishak评分从基线的6分下降≥2分。进展到肝硬化(PC)被定义为在第52周标本中从基线Ishak评分≤4分增加到6分。 从2015年6月25日至2019年9月5日，168例CHB合并肝纤维化患者符合纳入/排除标准，随后随机分组，安慰剂组43例，羟尼酮组125例(180 mg组42例，270 mg组42例，360 mg组41例)。安慰剂组11例(25.6%)患者达到纤维化改善终点，180mg组17例(40.5%)患者达到纤维化改善终点(P = 0.12)，270mg组23例(54.8%)患者达到纤维化改善终点(P = 0.006)，360mg组18例(43.90%)患者达到纤维化改善终点(P = 0.08)。合用羟尼酮组125例患者中有效率为58例(46.4%)，差异有统计学意义(P = 0.014)。两组患者的总体安全性和严重不良事件发生率相似。 羟尼酮联合恩替卡韦与单独应用恩替卡韦相比，对慢性乙型肝炎患者肝纤维化有临床显著的组织学改善，其中270mg剂量对纤维化消退效果最好，但仍需要进一步的研究来评估羟尼酮在肝纤维化消退中的长期有效性。
摘译自CAI X, LIU X, XIE W, et al. Hydronidone for the Treatment of Liver Fibrosis Related to Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Randomized Controlled Trial[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023, 21(7): 1893-1901. e7. DOI: 10.1016/j.cgh.2022.05.056.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 周靖媛 高沿航 报道）
