肝窦内皮细胞中的NOTCH信号调节肝纤维化，一种慢性肝病的病理特征。POFUT1是NOTCH信号的重要调节因子。在这里，我们研究了LSEC表达的POFUT1在肝纤维化中的作用。
作者用产生内皮特异性Pofut1敲除小鼠，并通过慢性四氯化碳暴露或胆总管结扎诱导实验性肝纤维化。肝脏样本通过ELISA、组织学、电子显微镜、免疫染色和RNA原位杂交进行评估。分离LSECs和肝星状细胞(HSCs ),通过RNA测序、qPCR和蛋白质印迹进行基因表达分析。通过用来自LSEC培养物的上清液处理HSC来研究LSECs和HSC之间的信号传导串扰。分析来自肝硬化患者和健康个体的肝脏单细胞RNA测序数据集，以评估在小鼠研究中观察到的基因表达变化的临床相关性。 结果是POFUT1缺失促进损伤诱导的LSEC毛细血管化和HSC活化，导致肝纤维化加重。RNA测序分析显示，POFUT1缺陷上调LSECs中纤维蛋白原的表达。肝硬化患者的LSECs中纤维蛋白原水平持续升高。与用对照LSEC的上清液处理的HSC相比，用Pofut1无效小鼠的lsec的上清液处理的HSC显示出加剧的活化，并且这种效应通过敲除纤维蛋白原或通过纤维蛋白原受体信号传导的药理学抑制而减弱，这共同表明LSEC来源的纤维蛋白原诱导HSC的活化。从机制上讲，POFUT1缺失通过增强NOTCH/HES1/STAT3信号传导增加了纤维蛋白原的表达。
综合来看，内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原的表达来预防损伤诱导的肝纤维化，纤维蛋白原作为促纤维化旁分泌信号来激活HSC。针对pofut1/纤维蛋白原轴的治疗为纤维化肝病的预防和治疗提供了一种有前景的策略。
摘译自HE S, LUO Y, MA W, et al. Endothelial POFUT1 controls injury-induced liver fibrosis by repressing fibrinogen synthesis[J]. J Hepatol, 2024, 81(1): 135-148. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.02.032.
(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 刘坤禹 季慧范 报道)
