随着人们饮食选择和生活方式的巨大变化，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)成为新兴的全球性健康问题。其包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。研究表明脂代谢和巨噬细胞相关性炎症在调控NASH进展中发挥重要作用。此外，在NASH进展过程中，糖脂代谢、胆汁酸毒性和肝星状细胞(HSC)活化等多种致病机制促进了肝损伤的发生。目前尚无有效的药物治疗NASH及其相关并发症。确定NASH的分子机制对于开发有效的治疗方法至关重要。X-box结合蛋白-1(XBP1)是一种在NASH患者肝组织中上调的转录因子，XBP1的缺失在不同的疾病中有不同的影响，如减轻疼痛模型中的疼痛行为和增加T细胞向肿瘤的浸润，可以增加抗肿瘤免疫，延缓恶性进展和提高总生存率。XBP1在NASH中调节肝脏炎症、纤维化和脂代谢紊乱的作用尚不清楚。2022年8月，南京医科大学第一附属医院肝胆中心王琦等在Journal of Hepatology发表题为“Role of XBP1 in regulating the progression of nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究旨在探究XBP1在NASH进展中的作用。

该研究采用NASH患者和对照组的人肝组织评估XBP1的表达。在肝细胞特异性Xbp1敲除、巨噬细胞特异性Xbp1敲除、巨噬细胞特异性Nlrp3敲除和野生型小鼠中建立NASH模型，这些小鼠分别饲喂高脂肪饲料26周或缺乏蛋氨酸/胆碱的饲料6周。在NASH患者肝脏标本中，XBP1表达明显上调。肝细胞特异性Xbp1缺乏抑制了高脂肪或蛋氨酸/胆碱缺乏饲料小鼠脂肪性肝炎的进展。同时，与野生型Xbp1FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠在高脂肪或蛋氨酸/胆碱缺乏的饮食中发生的脂肪性肝炎和纤维化较轻。巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠呈现M2抗炎极化。Xbp1缺失的巨噬细胞通过降低NLRP3的表达和促炎细胞因子的分泌来抑制脂肪性肝炎的进展，而促炎细胞因子介导了巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠的M2巨噬细胞极化。与野生型Nlrp3FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Nlrp3敲除小鼠的脂肪性肝炎较轻。Xbp1缺失的巨噬细胞通过降低TGF-b1表达来阻止肝星状细胞活化。与野生型Xbp1FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠的纤维化改变较少。抑制XBP1可抑制NASH的进展。

该研究表明，XBP1调控NASH的进展。XBP1抑制剂可预防脂肪性肝炎。因此，XBP1是治疗NASH的潜在靶点。

摘译自WANG Q, ZHOU H, BU Q, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2022, 77(2): 312-325. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.02.031.                             

（吉林大学第一医院 肝胆胰内科 李朝霞 辛桂杰 报道）