高同型半胱氨酸血症(HHcy)是一种代谢紊乱，由同型半胱氨酸(Hcy)的不当清除和/或积聚引起，最常见的原因是膳食中叶酸(Fol)或维生素B12(B12)的摄入量较低，或者MTHFR和CBS基因的突变。同型半胱氨酸可以通过与赖氨酸(Lys)残基的异肽键共价连接到蛋白质上，这种独特的翻译后修饰被称为同型半胱氨酸化(Hcy)，导致蛋白质结构/功能受损，并与心血管疾病、糖尿病等相关的细胞毒性、促炎和致动脉粥样硬化作用有关。
最近的一些临床研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)严重程度呈正相关，而维生素B12 (B12)和叶酸水平与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)严重程度呈负相关。然而，目前尚不清楚高同型半胱氨酸血症(HHcy)是否在NASH中起致病作用。在该研究中，新加坡杜克国立大学医学院研究员Brijesh Singh团队发现了临床前模型和人体中同型半胱氨酸与NASH进展的关联。
该研究验证了HHcy在饮食和遗传小鼠模型、患者和灵长类动物中对NASH进展、代谢和自噬的影响。通过维生素B12 (B12)和叶酸(fol)来逆转小鼠和细胞培养中的NASH表征。 NASH患者血清同型半胱氨酸与肝脏炎症和纤维化相关。肝脏同型半胱氨酸升高诱发并加重NASH。NASH患者肝脏同型半胱氨酸代谢酶基因表达下调。令人惊讶的是，研究中发现NASH中多种肝脏蛋白的同型半胱氨酸化(hcy 化)和泛素化增加，包括关键的自噬体/溶酶体融合蛋白Syntaxin 17 (Stx17)。该蛋白被同型半胱氨酸化和泛素化，其降解导致自噬阻塞。Stx17的基因操作揭示了其在高同型半胱氨酸血症中调节自噬、炎症和纤维化的关键作用。值得注意的是，膳食维生素B12/叶酸促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，降低了HHcy和肝脏Hcy修饰蛋白水平，恢复了Stx17的表达和自噬，刺激了脂肪酸的β-氧化，并改善了已建立的NASH小鼠肝脏组织。
HHcy通过Stx17同型半胱氨酸化作用在NASH发病机制中起关键作用。维生素B12/叶酸可能是NASH的一种新的一线治疗方法。
摘译自TRIPATHI M, SINGH BK, ZHOU J, et al. Vitamin B12 and folate decrease inflammation and fibrosis in NASH by preventing syntaxin 17 homocysteinylation[J]. J Hepatol, 2022, 77(5): 1246-1255. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.06.033.
（吉林大学第一医院 肝胆胰内科 黄剑洁 金清龙 报道）
