继2021年10月在消化领域顶刊Hepatology（IF=17）以Original Article形式发表胆石症风险因素的孟德尔随机化研究后（点击查看相关报道），吉林大学第一医院吕国悦教授团队于2022年5月在消化领域顶刊Journal of Hepatology（IF=25）以Letter形式发表团队最新的孟德尔随机化研究成果，该研究首次利用孟德尔随机化法评估肌减少症和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的因果关联。

2022年5月,Journal of Hepatology以Original Article形式发表Petermann-Rocha等关于肌减少症相关指标（肌肉量和握力）和严重NAFLD的关系，该研究首次利用英国生物银行约30多万人的数据发现，肌肉量和握力的下降和NAFLD的严重程度密切相关，并提示运动能力的改善可有效缓解NAFLD的严重程度。但是，该研究提示的只是一种相关关系，而非因果关系。

据此，吕国悦教授团队利用已发表的肌减少症相关的全基因组关联研究（GWAS）数据和NAFLD的GWAS数据，开展双样本孟德尔随机化研究探索四肢肌肉量，握力和NAFLD的关系。这里的四肢肌肉量和握力的GWAS数据来自英国生物银行，NAFLD的GWAS数据来自三个独立的非英国生物银行的GWAS研究，共计3724个病例和285 622 个健康对照。与此同时，研究团队采用双向孟德尔随机化和多变量孟德尔随机化设计探索反向因果关系和进一步去混杂后的因果关系。研究结果显示，在芬兰人的NAFLD结局中，四肢肌肉量和握力的增加可有效降低NAFLD的发病风险，但是该结果在其它两组的NAFLD结局中并不显著，将数据合并后该结果依旧不显著（OR=0.961，95%CI: 0.921~1.002）。在反向孟德尔随机化研究中，研究人员发现由遗传决定的NAFLD易感性并不能改变四肢肌肉量和握力水平。在多变量孟德尔随机化研究中，研究人员发现：在校正了体质比（BMI），二型糖尿病，总胆固醇和血压后，两者之间的因果关系依旧不显著。敏感性分析显示该研究不受异质性和水平多效性的影响，因此结果相对稳健。

针对与Petermann-Rocha等研究的不一致结果，研究团队进行如下解释：（1）肌减少症和NAFLD的因果关系可能具有一定的种族特异性；(2)Petermann-Rocha等主要探索的是肌减少和严重NAFLD的关系，而吕国悦教授团队研究的是肌减少和广义NAFLD的因果关系; （3）Petermann-Rocha等进行了非线性估计,而吕国悦教授团队由于数据的特征没有开展非线性估计。

此外，尤其需要注意的是，孟德尔随机化研究的暴露水平是由遗传变异决定的，它并不等价于传统的暴露，因此孟德尔随机化研究可能容易获得阴性结果。因此，吕国悦教授团队考虑后续会在因果推断框架下采用更大样本数据去探索肌减少和NAFLD的因果关联，希望为NAFLD患者提供相应的评估和指导，并为边缘性供肝提供相应的启发思路。

摘译自CHEN L, FAN Z, LV G. Letter to the Editor: Associations of muscle mass and grip strength with severe NAFLD: A prospective study of 333,295 UK Biobank participants. DOI:  https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.005.   https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00318-X/fulltext

《临床肝胆病杂志》  报道