2023年10月13日，南京医科大学张立仁等人在Journal of Hepatology在线发表题为“Endothelial DGKG promotes tumor angiogenesis and immune evasion in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究通过泛肿瘤空间分辨单细胞分析揭示了癌症相关成纤维细胞与肿瘤微环境之间的串扰。 作者发现缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)在缺氧条件下通过直接结合DGKG的启动子区激活DGKG的转录。DGKG的上调通过募集泛素特异性肽酶16 (USP16)促进锌指锌指E-Box结合同源盒2 (ZEB2)去泛素化和转化生长因子-β1 (TGF-β1)正反馈环的激活，促进HCC进展，从而诱导肿瘤血管生成和Treg分化。
肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的肝脏恶性肿瘤，其发病率和死亡率高，5年总生存率(OS)低。尽管在手术切除、消融和免疫治疗方面取得了长足的进展，目前的治疗策略对HCC患者的疗效仍然有限，肿瘤微环境(TME)的异质性和免疫抑制性是导致HCC患者对当前治疗反应较差的原因之一。因此，深入了解串声机制对于探索有希望的HCC治疗策略至关重要。肿瘤血管内皮细胞(ECs)是促进肿瘤进展的基本TME成分。然而，肿瘤血管内皮细胞在HCC中的具体功能和机制尚不清楚。 本研究筛选并验证了二酰甘油激酶γ在肝细胞癌肿瘤血管内皮细胞中特异性高表达。通过单细胞rna测序，细胞飞行时间测定，体外和体内研究来研究内皮二酰甘油激酶γ的功能。采用多重免疫组织化学染色和流式细胞术评估肿瘤微环境的变化。 该研究发现二酰基甘油激酶γ (DGKG)在HCC肿瘤血管内皮细胞中的表达增强，并与HCC患者的生存率呈负相关。内皮DGKG在促进肿瘤血管生成和免疫逃避中起重要作用。还发现HIF-1α对DGKG具有EC特异性的转录调控作用，而DGKG的上调可以募集泛素特异性肽酶16 (USP16)进行k48相关的去泛素化和ZEB2的稳定，从而导致转化生长因子-β1 (TGF-β1)的分泌增加，从而促进HCC恶性肿瘤的发生。重要的是，该研究提供了一种结合内皮DGKG抑制、免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的治疗策略，可能获得更好的抗肿瘤效果。
总之，该研究确定了DGKG在调节肿瘤血管和免疫反应中的关键作用，支持靶向内皮DGKG作为HCC精确治疗的潜在策略。
摘译自ZHANG L, XU J, ZHOU S, et al. Endothelial DGKG promotes tumor angiogenesis and immune evasion in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2024, 80(1): 82-98. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.10.006.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 邢若彤 高普均 报道）
