2023年11月，英国伦敦帝国学院哈默史密斯医院外科与肿瘤科的Ciro Celsa, Giuseppe Cabibbo等人在期刊 Journal of Hepatology上以“Characteristics and outcomes of immunotherapy-related liver injury in patients with hepatocellular carcinoma versus other advanced solid tumours”为题发表的研究，比较了接受 ICI 治疗 HCC 或其他肿瘤适应症的两个前瞻性患者队列中 irLI 的发生率、临床特征和结果。 免疫检查点抑制剂 （ICI） 的出现彻底改变了晚期癌症患者的管理，极大地改善了晚期肿瘤患者的生存结果。ICIs在肝癌中的批准代表了一种疾病的临床突破，它的作用机制依赖于对免疫检查点分子的抑制，包括程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1）、程序性死亡配体 1 （PD-L1） 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4），从而导致抗癌免疫重建。直接抑制这些通路可能导致一系列免疫炎症性质的不良事件的发展，称为免疫相关不良事件 （irAE）。免疫相关肝损伤 （irLI） 的临床表现具有高度异质性，从无症状的肝功能检查紊乱 （LFT） 到肝衰竭，很少出现死亡。根据 CTCAE 标准，RCT 数据仅限于 irAE 的频率和严重程度，对 irLI 的临床特征、管理策略和对临床结局的影响知之甚少。根据 CTCAE 标准，RCT 数据仅限于 irAE 的频率和严重程度，对 irLI 的临床特征、管理策略和对临床结局的影响知之甚少。此外，与接受 ICIs 治疗其他肿瘤的患者相比，IRLI 是否在 HCC 患者中更为常见，或其临床过程是否更为严重，目前尚不清楚。
本研究纳入了2个不同的队列：一个队列是2019 年 1 月至 2023 年 1 月在欧洲、美国和亚洲的 20 家三级医疗中心接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线全身治疗的晚期/不可切除的 HCC 患者，另一个队列是来自INVIDIa-2数据库中接受单药、一线、PD-1/PD-L1检查点抑制剂单药治疗的患者。描述和评估在HCC和INVIDIa-2队列中，在基于ICI的治疗期间，irLI的发生率、管理策略和临床结果方面的差异。本研究的主要终点是确定两个队列中irLI的暴露调整发生率（EAIR）。次要结局包括irLI的累积率、irLI的时间、irLI的持续时间、全身皮质类固醇治疗的需求和持续时间、与irLI相关的死亡率和其他irAE的累积率。IRLI的定义是被认为与治疗有关的血清中ALT和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0进行分级。
在HCC队列中，中位随访时间为9.0个月（95%CI 8.0-10.5），43例患者（11.4%）出现了任何级别的感染，中位治疗暴露时间为4.4个月（95%CI 3.7-5.2）。在INVIDIa-2队列中，在中位随访时间为19.5个月（95%CI： 18.9-19.9），12例患者（2.6%）出现了任何级别的irLI，中位治疗暴露时间为12.4个月（95%CI 11.1-14.0）。INVIDIa-2队列中的患者与HCC 患者相比，发生内分泌、肺部和皮肤免疫相关不良事件的频率更高。经暴露调整后，与 INVIDIa-2 组群（2.1/100-PY）相比，HCC 组群（22.1/100-PY）任何等级的暴露调整后irLI发生率更高，1-2级irLI（分别为14.2 vs 1.2/100-PY）和3-4级irLI（分别为8.6 vs 0.9/100-PY）的暴露调整后irLI发生率也更高。与 INVIDIa-2 队列相比，HCC 队列中发生任何级别irLI 事件的中位时间分别为 1.4 个月（0.1-25.5 个月）和 4.7 个月（0.9-12.8 个月）。HCC 队列的 43 例患者中有 7 例 （16.3%） 给予类固醇治疗（剂量高于 10 mg 泼尼松或等效剂量），INVIDIa-2 队列的 12 例患者中有 9 例 （75.0%） 给予类固醇治疗 （p<0.001）。在数据截止时，HCC 队列中 43 例发生 irLI 的患者中有 31 例 （72.1%） 和 INVIDIa-2 队列中发生 irLI 的 12 例患者中有 7 例 （58.3%） 消退至 irLI 的 ≤1 级 （p=0.362）。在 HCC 队列中，irLI导致7例患者（16.3%）的治疗延迟和3例患者（7.0%）的治疗永久停止。在这两个队列中，没有死亡可直接归因于irLI。在HCC队列中，发生任何级别irLI的患者的中位OS为19.7个月（95%CI 15.0-未达到;43个事件），而未发生irAE的患者为15.4个月（95%CI 13.0-19.6;119个事件）。1-2 级 irLI 的出现与更长的生存期显著相关 （HR 0.53,95%CI 0.29-0.96），而任何 irLI 级或 3-4 级 irLI 与 OS 之间均未观察到显著关联。发生任何级别irLI的患者的中位PFS为8.0个月（95%CI 4.2-17.6;28次事件），未发生irAE的患者的中位PFS为7.4个月（95%CI 6.1-8.5;178次事件）。尽管在 HCC 患者中观察到的发病率较高，但超过 70% 的患者的irLI都得到了缓解，只有 16% 的 HCC 患者接受了类固醇治疗，其中大部分是由于 3-4 级事件引起的。此外，我们还发现，在irLI缓解的HCC患者中，高达80%的患者没有接受类固醇治疗。与其他晚期肿瘤患者相比，HCC 患者使用类固醇的比例较低，这可能反映出主治医生倾向于避免对晚期慢性肝病或肝硬化患者进行类固醇治疗。我们的研究为实践提供的另一个启示是，疗效结果并没有受到发生irLI的患者的负面影响。
事实上，肝功能失代偿是导致这些患者死亡与癌症进展竞争的驱动因素（30, 31），只有 7% 的 HCC 患者出现了肝功能失代偿。因irLI而永久中断治疗的比例也很低，仅为7%。总之，这项对接受一线 ICI 治疗的晚期实体瘤患者进行的前瞻性国际多中心比较研究表明，与其他肿瘤患者相比，肝癌患者的irLI明显更常见，发生的时间也更早，但在类固醇治疗需求、肝功能失代偿、治疗中断和疗效结果方面，irLI并不会对这些患者的预后产生负面影响。最后，我们的研究结果凸显了对接受 ICIs 治疗的患者进行多学科管理的必要性，这需要肝癌治疗相关专科之间的综合合作，以优化 ICI 治疗副作用的管理并改善患者预后。
摘译自CELSA C, CABIBBO G, FULGENZI CAM, et al. Characteristics and outcomes of immunotherapy-related liver injury in patients with hepatocellular carcinoma versus other advanced solid tumours[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.10.040. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙明慧 华瑞 报道）
