肝脏是一个代谢活跃的器官，也是“耐受性”的，表现出复杂的免疫调节机制，可防止病原体攻击和肿瘤发生。新陈代谢如何影响肝细胞癌(HCC)中的肿瘤微环境(TME)仍有待研究。
通过在癌基因诱导的肝癌小鼠模型和人类肝癌样本中进行代谢组学分析、基因表达谱分析、流式细胞术和免疫组化分析，研究了代谢调节剂SIRT5在肝细胞癌发展中的作用。
研究表明SIRT5在人类原发性肝细胞癌样本中下调，并且小鼠中的Sirt5缺乏与癌基因协同，通过超琥珀酰化和增加肝细胞过氧化物酶体中的胆汁酸生物合成，从而增加胆汁酸(BA)的产生。胆汁酸作为一种信号中介刺激其核受体并促进M2样巨噬细胞极化，产生有利于肿瘤起始细胞(TIC)的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。因此，肝癌患者样本中高血清牛磺胆酸水平与SIRT表达和M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAM)增加相关。最后，给予考来烯胺（一种胆汁酸螯合剂和FDA批准的高脂血症药物）可逆Sirt5缺乏在促进M2样肿瘤相关巨噬细胞和肝肿瘤生长方面的作用。
本研究揭示了 SIRT5 在协调胆汁酸代谢以防止肿瘤免疫逃逸和抑制肝癌发展方面的新功能。我们的研究结果还表明，使用临床证明的胆汁酸螯合剂治疗肝细胞癌患者，尤其是SIRT5 降低和胆汁酸异常高的患者，是一种潜在的策略。
摘译自SUN R, ZHANG Z, BAO R, et al. Loss of SIRT5 promotes bile acid-induced immunosuppressive microenvironment and hepatocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2022, 77(2): 453-466. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.02.030.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 刘妲 王中峰 报道）
