2023年8月，瑞典卡罗林斯卡医学院的Fahim Ebrahimi、Hannes Hagström等人在期刊 Journal of Hepatology上以“Familial Coaggregation of MASLD with Hepatocellular Carcinoma and Adverse Liver Outcomes: Nationwide Multigeneration Cohort Study”为题发表的研究结果，调查了活检证实的MASLD患者的一级亲属（FDR）和配偶发生肝细胞癌的风险，主要不良肝脏结局和肝脏相关死亡率。 代谢功能障碍相关性脂肪变性肝病 （MASLD） 是代谢综合征的复杂肝脏表现，可能进展为肝纤维化、肝硬化，最终发展为肝细胞癌 （HCC）。然而，由于MASLD“悄无声息地”发展和进展，大多数受影响的个体将在数年甚至数十年内未被诊断出来，直到出现并发症，例如HCC或肝脏失代偿。由于与肝细胞癌相关的高死亡率，确定高危人群具有重要的公共卫生和经济意义。迄今为止，MASLD患者家庭成员中HCC和其他相关肝脏相关结果的长期风险在很大程度上是未知的。
本研究涉及瑞典所有经活检确诊的 MASLD（1969-2017 年）成人患者的家庭成员以及匹配的普通人群参照者。通过瑞典多代登记册，确定了 38,018 名 MASLD患者一级亲属（FDR：父母、兄弟姐妹、后代）和 9,381 名 MASLD 患者的配偶，以及 197,303 名对照者的一级亲属 和 47,572 名对照者配偶。使用 Cox 比例风险险模型计算了 HCC、主要肝脏不良结局（肝硬化、失代偿性肝病或肝移植）、肝脏相关死亡率、肝外癌症和非肝脏相关死亡率的调整后危险比 (aHR)。我们使用 Cox 比例风险险模型计算了 HCC、主要肝脏不良结局（肝硬化、失代偿性肝病或肝移植）、肝脏相关死亡率、肝外癌症和非肝脏相关死亡率的调整后危险比 (aHR)。
在中位17.6 年的 时间里，MASLD 患者一级亲属与对照者一级亲属相比，拥有更高的的主要结局，即 HCC的 发生率（13 vs. 8/100,000PY；aHR=1.80）。肝纤维化/肝硬化 患者一级亲属的 HCC 风险进一步增加（aHR=2.14，P=0.03）。MASLD 患者一级亲属的主要肝脏不良结局率（73 vs. 51/100,000PY；aHR=1.52）和肝脏相关死亡率（20 vs. 11/100,000PY；aHR=2.14）也较高。如果MASLD患者的配偶同时患有任何慢性肝病，则肝病的进展速度会加快（aHR=1.47）。MASLD患者的配偶罹患主要肝脏不良结局（86 vs. 74/100,000PY；aHR=1.23）和肝脏相关死亡率（25 vs. 19/100,000PY；aHR=1.93）的风险较高，但罹患HCC的风险不高（aHR=1.43）。 这项全国范围的队列研究涉及292274名经活检确诊的MASLD患者的家庭成员（即父母、兄弟姐妹、后代和配偶）以及匹配的普通人群参照者，研究有四项重要发现： 首先，作为MASLD患者的一级亲属，患HCC、主要肝脏不良结局和肝脏相关死亡率的风险显著增加。其次，当一级直系亲属与有组织学证据表明患有肝纤维化或肝硬化的患者有关联时，患 HCC 的风险会额外增加两倍--这表明存在共同的遗传风险。不过，尽管HCC的aHR增加了，但肝外癌症仍然要常见得多，而且HCC的绝对风险很低，在20年的随访期内，每900名MASLD FDR中仅有1例额外的HCC病例。第三，MASLD 患者的配偶对 HCC 的易感性不尽相同，但与普通人群的配偶相比，他们患进展性肝病并最终死于肝脏相关疾病的风险同样较高。第四，尽管我们没有观察到FDRs或MASLD患者的配偶患肝外癌症或死于非肝脏相关原因的风险大幅超标，但这些结果仍然比肝脏相关不良事件要常见得多。为了区分遗传和环境共享的作用，研究比较了FDRs和配偶的结果，后者共享环境因素，但不共享任何遗传易感性。我们发现，配偶患进展性肝病和肝脏相关死亡的风险同样较高，这强调了共享环境因素（即营养和运动习惯）对 MASLD 和疾病进展发展的重大影响。 鉴于全球 MASLD 患病率持续上升，临床实践中对有助于早期识别肝脏相关发病率和死亡率高危人群的工具的需求尚未得到满足。根据我们的数据，只需评估家族病史，就可以确定风险特别高的亚人群：i. 肝纤维化或肝硬化患者的 FDR；ii. 伴有任何慢性肝病的 MASLD FDR；iii. 患有糖尿病的家庭成员。最近出版的美国肝脏病学会（AASLD）MASLD临床评估和管理实践指南中已经包括一项声明，即对MASLD相关肝硬化患者的FDR应进行系统的晚期肝纤维化筛查41。我们的研究提供了大规模的证据，可将该声明扩展至 MASLD 相关肝纤维化患者的亲属，并将 "可操作声明 "转化为即将发布的 EASL 和 AASLD 实践指南中的正式建议。
摘译自EBRAHIMI F, HAGSTRÖM H, SUN J, et al. Familial coaggregation of MASLD with hepatocellular carcinoma and adverse liver outcomes: nationwide multigeneration cohort study[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.08.018. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙明慧 华瑞 报道）
