24-去甲熊去氧胆酸（NorUDCA）是一种新型的治疗性胆汁酸，用于治疗免疫介导的胆汁淤积性肝病，如原发性硬化性胆管炎（PSC），其中异常调节的T细胞包括CD8+T细胞参与肝胆免疫病理。假设NorUDCA可以直接调节CD8+T细胞功能，从而提高其治疗效果。
本研究在PSC胆汁淤积模型Mdr2-/-小鼠上首次研究了NorUDCA的免疫调节作用。为了剖析NorUDCA对CD8+T细胞功能的免疫调节作用及其抗淤胆作用，本研究还探讨了急性非溶细胞性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染后CD8+T细胞免疫反应过度引起的非淤胆性肝损伤模型的机制。研究包括分子和生化方法、流式细胞术和体外小鼠CD8+T细胞代谢测定。质谱（MS）用于鉴定NorUDCA调控的潜在CD8+T细胞靶点。NorUDCA在小鼠细胞中观察到的信号作用在PSC患者的循环T细胞中得到验证。
在Mdr2-/-模型中，NorUDCA通过减少肝脏固有和适应性免疫细胞，包括CD8+T细胞，显示出免疫调节作用。对于急性LCMV感染引起的CD8+T细胞驱动的非胆汁淤积性免疫病理模型,NorUDCA可减轻其肝损伤和全身炎症。从机制上讲，NorUDCA对影响淋巴母细胞生成、扩张、糖酵解和mTORC1信号传导的CD8+T细胞具有很强的免疫调节作用。MS表明NorUDCA通过靶向mTORC1调控CD8+T细胞。NorUDCA对mTORC1信号的影响在PSC患者循环CD8+T细胞中得到进一步证实。
NorUDCA对CD8+T细胞有直接的调节作用，并能减轻过度的CD8+T细胞驱动的肝脏免疫病理。这些发现与免疫介导的肝脏疾病的治疗有关，如PSC和其他疾病。阐明24-去甲熊去氧胆酸（NorUDCA）作为治疗免疫介导的肝脏疾病，如原发性硬化性胆管炎（PSC）的新方法的作用机制，具有重要的临床意义。本研究探讨了NorUDCA对CD8+T细胞的免疫调节作用，CD8+T细胞的失调与PSC的肝胆免疫病理有关。通过综合的体内和体外实验方法，我们发现了NorUDCA的一个尚未被认识的免疫代谢调节特性，并将其加入到先前已建立的抗胆汁淤积作用中，解释了其在免疫介导的肝脏疾病（包括PSC）中治疗潜力的机制方面的问题。
摘译自ZHU C, BOUCHERON N, MÜLLER AC, et al. 24-NorUrsodeoxycholic acid reshapes immunometabolism in CD8+ T-cells and alleviates hepatic inflammation[J]. J Hepatol， 2021. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.06.036. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 孟方园 高沿航 报道）
