肝细胞中胆固醇合成的胆汁酸（BAs）除了胆汁形成和脂肪消化的生理作用外，还是调节原发性肝癌（HCC）的信号分子。胆固醇通过类固醇合成急性调节蛋白1（STARD1）转运到线粒体是胆汁酸生成途径中的限速步骤，其生理相关性尚不清楚。此外，STARD1依赖的胆汁酸合成途径对HCC的特异性作用尚未被探索。
在一组人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）衍生的原发性肝癌标本中分析STARD1的表达。实验性NASH衍生的原发性肝癌模型包括喂食高脂高胆固醇（HFHC）饮食的MUP-uPA小鼠和喂食HFHC饮食的野生型（WT）小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）治疗。用质谱法分析了胆汁酸和氧化甾醇的分子种类。研究了NASH来源的胆汁酸在肿瘤起始干细胞(TICs)和原代小鼠肝细胞(PMHs)中的作用。
NASH相关肝癌患者肝脏STARD1表达增加，胆汁酸作用增强。使用NASH来源的原发性肝癌模型，野生型小鼠的STARD1过度表达增加了肝癌的多样性，而肝细胞特异性STARD1缺失（STARD1ΔHep）在野生型或MUP-uPA小鼠中减少了肿瘤的发生。这些发现反映了STARD1过表达和STARD1缺失小鼠内未结合的初级胆汁酸、β-鼠胆酸和胆酸的水平。将肿瘤干细胞或原代小鼠肝细胞与模拟这种情况的胆汁酸混合物孵育，可刺激参与多能干细胞和炎症的基因表达。
这项研究揭示了以前未被认识的STARD1在HCC发病机制中的作用，其中STARD1通过线粒体途径促进初级胆汁酸的合成，其产物在肿瘤干细胞中起促进自我更新、多能干细胞表达和炎症发生的作用。
摘译自CONDE DE LA ROSA L, GARCIA-RUIZ C, VALLEJO C, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway[J]. J Hepatol, 2021, 74(6): 1429-1441. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.01.028.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 黄剑洁 金清龙 报道）
