肝脏脂肪变性如何发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是复杂的，仍然不清楚。死亡因子4样蛋白1 (MORF4L1，也称为MRG15)以前被确定为肝脏脂质合成基因表达节律调节中的主要核染色质重塑者。它是否也有助于从肝脏脂肪变性进展为NASH还不清楚。2022年12月，Cheng Tian等在Journal of Hepatology发表题为“MRG15 aggravates non-alcoholic steatohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM”的研究论文，该研究旨在研究线粒体MRG15-TUFM调节途径，并了解MRG15-TUFM通路在NASH发展中的的效用。
该研究采用了2种不同的鼠NASH模型、NASH患者的肝活检、原代小鼠和人肝细胞培养物来检测MRG15在NASH进展中的功能。免疫沉淀-质谱用于鉴定MRG15的蛋白伴侣，CRISPR靶向用于体内肝细胞中的基因缺失。患有NASH的人和小鼠的肝脏中MRG15水平增加。NASH肝脏中的炎症细胞因子通过增加其乙酰化来稳定MRG15。相当数量的MRG15与线粒体外膜结合，与线粒体Tu翻译延伸因子(TUFM)相互作用并使其脱乙酰化。脱乙酰化的TUFM，特别是在K82和K91位点，受到线粒体ClpXP蛋白酶系统的加速降解。肝脏TUFM的减少导致细胞自噬受损，氧化应激增加，NLRP3炎症小体通路激活。阻断MRG15的表达可以通过增加肝脏TUFM的稳定性来保护肝脏免受NASH的恶化。NASH患者的肝脏样本也显示出TUFM水平明显降低，这与MRG15表达增加相关。
总的来说，这些发现揭示了线粒体MRG15-TUFM调节途径，该途径显著促进了从单纯脂肪变性到NASH的进展，并可能成为NASH的治疗靶点。
摘译自TIAN C, MIN X, ZHAO Y, et al. MRG15 aggravates non-alcoholic steatohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM[J]. J Hepatol. 2022 Dec;77(6):1491-1503. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.017. Epub 2022 Aug 18. PMID: 35985547.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙悦 高沿航 报道）
