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2015年1月30日 (农历腊月十一) 星期五 ---------- ◆2015年2期杂志导读 ◆文摘荟萃 ① CRTC1辅激活子是HBV转录的必要条件 ② CpG甲基化可以调控慢性乙型肝炎感染者HBV cccDNA的转录 ③ 慢性乙型肝炎中代谢综合征与胰岛素抵抗的临床特征 ⑤ 结合HBV包膜蛋白的嵌合抗原受体T细胞在小鼠模型中的作用 ⑥ HCV感染患者抗病毒治疗与肝外疾病表现之间的关系 ⑦ 全口服固定剂量方案治疗基因1型HCV合并代偿期肝硬化的疗效 ⑧ HIV、HBV、HCV重叠感染患者的回顾性队列研究
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【2015年2期杂志导读】 ---------- 本期廉哲雄教授的述评“原发性胆汁性肝硬化(PBC)发病机制研究的应用前景”一文，从天然免疫和适应性免疫两个方面在细胞和分子层面对PBC发病机制的研究进行了总结，并对其临床应用前景进行了评述。 贾继东教授对自身免疫性肝炎(AIH)的流行病学概况和临床特点、诊断和治疗的进展进行了回顾与总结。王立峰和王福生教授介绍了不同国家和地区PBC的流行病学情况，分析了熊去氧胆酸药物应用前后PBC自然史的变迁，同时对我国近年来PBC研究领域所取得的成绩进行了总结。韩英教授的“PBC的的过去、现在和未来”一文对PBC的命名由来、近年来针对PBC的相关研究以及未来治疗的展望进行概述，认为无论是PBC的命名、发病相关危险因素，还是应答标准及治疗方面都需要进一步探讨与深入研究。同时韩英教授在另一篇文章“自身免疫性硬化性胆管炎：新概念与新证据”中提出了“自身免疫性硬化性胆管炎”的新概念，探索了多种表现为硬化性胆管炎的疾病间的同与异，将更有助于拓展免疫相关性疾病研究的新思路与新方向。尚佳教授回顾了自身免疫性肝病重叠综合征的病因、发病机理、诊断及治疗的发展进程，指出本病表现形式多样，如何早期诊断及合理的治疗仍是目前研究的重点。 此外，本期将刊发世界急诊外科学会制订的《急性胆囊炎：世界急诊外科学会立场声明》摘译和多篇自身免疫性肝病相关的文章，敬请关注！
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CRTC1辅激活子是HBV转录的必要条件 ---------- HBV以共价闭合环状DNA(cccDNA)为模板进行转录的过程对于其复制十分重要。抑制cccDNA的水平及其转录活动可能存在抗HBV的效应。尽管诸如环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)此类调节HBV转录的细胞转录因子已经被详实报道，但是促进此过程的转录辅激活子却未被完全认识。研究发现，CRTC1蛋白的稳态浓度在HBV阳性的肝癌细胞以及肝组织中升高。CRTC1或其同族体CRTC2和CRTC3在肝癌细胞中的异位表达刺激了HBV前S2/S启动子的活性。而CRTC1显性不活跃形态的过表达却阻止了HBV的转录。CRTC1与CREB具有协同作用。它们互为募集到cccDNA前S2/S启动子上以及调节HBV转录活性的必要条件。当CRTC1或其同族体过表达时可观测到前基因组RNA (pg RNA)及cccDNA的富集，然而当CRTC1被抑制时pgRNA、cccDNA以及分泌性HBsAg的水平下降。此外，HBV转录激活蛋白HBx可以稳定CRTC1并促进其在HBV转录中的活性。研究揭示了CRTC1辅激活子在促进并支持HBV转录与复制过程的重要意义。 吉林大学第一医院肝病科 王承芯，赵旭 摘译 本文首次发表于[Nucleic Acids Res，2014，42(20)：12455-12468]
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CpG甲基化可以调控慢性乙型肝炎感染者HBV cccDNA的转录 ---------- HBV的持续感染是由于细胞核内可作为病毒mRNAs转录模板的cccDNA的持续存在，先前有研究表明cccDNA含有易于甲基化的CpG，cccDNA微染色体结构可以在表观遗传学上被DNA甲基化调节。然而CpG甲基化对cccDNA活性调节作用的影响尚不清楚。本研究分析了CpG岛甲基化在cccDNA中的分布及CpG岛甲基化对cccDNA引导的病毒复制的影响。研究发现慢性乙型肝炎患者cccDNA的亚硫酸盐测序提示CpG岛I极少被甲基化。CpG岛II的甲基化与患者血清低HBVDNA水平有关，并且体外甲基化研究证明CpG岛II的甲基化可以显著降低cccDNA的转录及随后的病毒核心DNA复制。CpG岛III的甲基化与血清低HBsAg滴度有关。HBV基因型，HBeAg阳性、患者年龄及肝纤维化程度均与cccDNA CpG岛甲基化状态有关。因此，这项研究证实cccDNA甲基化状态与HBV的生物学表现相关。研究结果为HBV cccDNA的CpG岛甲基化提供了一个完整的扼要描述，并为CpG岛在调节HBV cccDNA转录方面提供了新的思考。 吉林大学第一医院肝病科 周鸿捷 摘译 本文首次发表于[PLoS One，2014，9(10)：e110442]
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慢性乙型肝炎中代谢综合征与胰岛素抵抗的临床特征 ---------- 该试验旨在通过评估代谢综合征(MS)、病毒载量和HBeAg状态，研究慢性乙型肝炎(CHB)患者肝硬化的风险。研究对53例CHB患者进行常规标准检查。对患者肝纤维化程度、有无MS存在、有无腹型肥胖、是否存在胰岛素抵抗(IR)进行分析。研究中22.6%的CHB患者存在MS，MS患者病程较长，年龄较大。这类的患者常表现为2型糖尿病(DM2)、IR、肝脏脂肪变性和肝脏转氨酶升高。患者肝纤维化程度与病毒载量、肥胖、DM2、年龄和是否存在MS相关。MS患者出现肝脏转氨酶升高的几率高于单纯腹部肥胖不合并MS的患者。CHB患者中，病程持续时间长、患者年龄增长会使MS的发病比例增高，肝纤维化与高病毒载量、病程长、合并有MS、肥胖以及患有DM2相关。 吉林大学第一医院肝病科 赵旭 摘译 本文首次发表于[Ter Arkh，2014，86(8)：18-22]
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结合HBV包膜蛋白的嵌合抗原受体T细胞在小鼠模型中的作用 ---------- 在小鼠中研究是否重定向T细胞可以嫁接在过继转移之后，没有事先的T细胞耗竭，是否大量的循环病毒抗原灭活转移的T细胞或导致失控的免疫介导损伤。从小鼠中分离出CD8+T细胞并用优化的协议来刺激。通过逆转录病毒载体，嵌合抗原受体得以表达在细胞表面，这些受体结合了HBV包膜蛋白并具有激活T细胞的能力。将带有CD45.1标记的S-CAR表达T细胞注射进CD45.2阳性的HBV转基因小鼠，将这些小鼠同接种了疫苗诱导产生的CD8+T细胞的小鼠进行了对比，还同一些表达CAR的细胞进行了对比，这些CAR或缺乏正确的信号域，或没有与HBV蛋白结合。结果显示实验中表达HBV特异性的嵌合抗原受体的CD8+T细胞可以识别不同的HBV亚型，也可以在具有免疫能力的HBV转基因小鼠中移植和扩展。同对照组相比，在过继转移之后，表达SCAR的T细胞定位在了肝脏并在其中行使功能，在只造成肝脏一过性损伤的情况下有效地控制了HBV的复制。大量循环的病毒抗原没有损害也没有过度激活移植有SCAR的T细胞。表明带有嵌合抗原受体的T细胞对于HBV包膜蛋白的特异性定位于小鼠肝脏，减少了HBV的复制，仅仅引起一过性的肝损害。这种免疫细胞治疗可能会应用于慢性乙型肝炎患者，不管他们的HLA类型。 吉林大学第一医院肝病科 胡月 摘译
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HCV感染患者抗病毒治疗与肝外疾病表现之间的关系 ---------- 为了阐述HCV感染患者中，抗病毒治疗及其治疗后肝外表现间的关系，台湾地区进行了一项大样本队列研究，选取293480位HCV感染的台湾居民，排除合并有其他疾病的患者，最终纳入2003年10月1日至2010年12月31日接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的12384位患者，确诊后未接受治疗的24768位患者作为对照组，研究组与对照组人数比为1:2。对病死率进行校正后，研究发现入组患者中终末期肾病、急性冠脉综合症、缺血性卒中、严重的自身免疫性疾病的发病率有统计学意义。随访8年期间，治疗组与非治疗组中终末期肾病发病率分别为0.15%和1.32%，急性冠脉综合症发病率分别为2.21%和2.96%，缺血性卒中发病率分别为1.31%和1.76%，严重的自身免疫性疾病累积发病率分别为0.57%和0.49%。多变量调整后的Cox回归分析显示，抗病毒治疗后，HCV感染者终末期肾病，急性冠脉综合症，缺血性卒中的发病率低，但自身免疫性疾病的发病率与治疗无关。上述结果不包括抗病毒治疗不彻底，疗程不足16周的患者。因此，丙型肝炎患者抗病毒治疗后，可改善肾脏和循环系统疾病发生率，但治疗与自身免疫性疾病的发生与否无关联。 吉林大学第一医院肝病科 赵旭 摘译 本文首次发表于[Gut，2014，Nov 14]
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全口服固定剂量方案治疗基因1型HCV合并代偿期肝硬化的疗效 ---------- 一项国际性的III期临床试验中，比较了daclatasvir (DCV)、asunaprevir(ASV)、和BMS-791325('325)全口服药联合治疗方案±利巴韦林(RBV)在治疗初治和经治的1型HCV感染合并代偿性肝硬化患者的疗效。患者被随机分配到DCV、ASV 和'325固定剂量复合剂+RBV/安慰剂组；每日2次，治疗12周。研究分别评估了初治和经治患者12周时的持续病毒学应答率作为关键的疗效预后评价指标。其中13例(6%)患者抗病毒治疗失败。所有患者中，66%为男性，27%为IL-28B cc基因型。74%的患者存在GT1a感染，26%的患者存在GT1b感染。有3种与治疗有关的严重不良反应。1例不良反应导致停用方案，未导致患者死亡。最常见的不良反应是疲劳、头痛、恶心、腹泻、失眠和瘙痒。RBV组中5%的患者治疗后血红蛋白< 9 g/dl，而对照组患者未出现这种现象。 在202位GTI感染的肝硬化的患者中，应用DCV/ASV/BMS 791325 FDC全口服治疗，无论是否联用RBV，12周持续病毒应答率都很高。这些结果表明，全口服固定剂量方案在治疗代偿性肝硬化的患者，其抗病毒活性，耐受性和安全性较好。 吉林大学第一医院肝病科 杨坤，赵旭 摘译
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HIV、HBV、HCV重叠感染患者的回顾性队列研究 ---------- 评估HBV和(或)HCV联合感染中国HIV感染者预后的影响。研究根据2010~2012年来自中国免费抗逆转录病毒治疗项目的数据进行了一项全国范围的回顾性队列研究。研究使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估生存率，并采用Logistic回归模型估计病毒学失败、免疫学应答以及护理维持率。共有33861名HIV感染者符合研究标准，其中8.7%参与者存在HBV重叠感染，18.2%存在HCV重叠感染，3.3%存在三重感染。三重感染者与HCV重叠感染者的全因病死率要高于单纯HIV感染者，但与HBV重叠感染者持平。三重感染者与单纯HIV感染者相比，前者更易发生病毒学失败，在HBV重叠感染者与HCV重叠感染者间无明显差异。有无重叠感染与治疗1年后的CD4细胞计数差异有关。相比对单纯HIV感染者和HBV重叠感染者的随访，三重感染者与HCV重叠感染者中更易出现失访的情况。因此，对诊断为HIV感染阳性的人群进行肝炎病毒学筛查非常重要，针对病毒性肝炎的有效干预应纳入HIV治疗方案之中。此外，有关肝炎病毒重叠感染对HIV患者疾病发展影响还需要长期的数据来阐明。 吉林大学第一医院肝病科 王承芯，赵旭 摘译 本文首次发表于[Lancet Infect Dis，2014，Oct 7]
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