肝硬化患者有发生并发症的风险，并对其生存率有负性影响[1]。这些并发症包括：发生肝癌、败血症、肾功能衰竭、胃肠道出血，主要是静脉曲张出血。出血的风险主要与门脉高压导致的静脉曲张发生有关。无论来自食管还是胃的静脉曲张出血，其1年死亡风险达40% [2]。

29年前，一项来自于法国的随机对照试验（RCT），包括74例既往有消化道出血病史的肝硬化患者。结果显示，一种非选择性β-受体阻滞剂(NSBB)心得安，显著降低食管静脉曲张再出血风险[3]。自那以后，在肝硬化患者中使用心得安、纳多洛尔（另外一种NSBB）的英文文献达到615篇，主要用于一级和二级预防。事实上，NSBBs已成为肝硬化静脉曲张出血最有效的预防性治疗方法之一[4]。然而，长期使用NSBBs必须权衡其风险效益比。NSBBs禁用于难治性哮喘、呼吸衰竭、高度房室传导阻滞、严重动脉低血压。为改善风险效益比，推荐NSBBs仅用于有高危出血风险的患者；例如有中或大的静脉曲张患者、或者Child-Pugh  C级并有小的食管静脉曲张的患者[5,6]。如有可能，在使用NSBB之前和之后1-2个月测定肝静脉压力梯度(HVPG)，以鉴别最有可能从NSBB预防中受益的应答者（指那些最终HVPG＜12mmHg或较基线下降≥20%的患者），非应答者应终止治疗以预防其副作用的发生[7]。

自第一篇心得安有效预防静脉曲张出血的文献发表之后29年来，许多其它的药物，举几个例子来说，如血管紧张素受体拮抗剂、选择性β-受体阻滞剂、硝酸盐、α-受体拮抗剂，和内皮素受体拮抗剂，它们降低门脉高压的能力被研究，但在预防静脉曲张出血方面，上述药物中没有一个疗效能够超过NSBBs。在失代偿肝硬化静脉曲张出血的一级预防中，与单硝酸异山梨酯比较，NSBB疗效更好，且不增加副作用或降低生存率[8]。

然而，几乎所有的心得安、纳多洛尔比较安慰剂或其它药物的RCT资料均排除了晚期肝硬化患者，特别是顽固性腹水的患者。这样，在这一患病的亚组，有关使用NSBBs的相对风险和效益证据还不充分，是否其风险效益比支持在晚期肝硬化患者中使用NSBB，这一问题目前仍未解决。

在本期Hepatology杂志上，法国作者Lebrec，即最早提出心得安有效降低静脉曲张出血风险的学者，与他来自法国克利希的同事们尝试回答这一棘手问题，他们报道了一项观察性研究结果，研究151例国际腹水俱乐部定义[10]的肝硬化顽固性腹水患者[9]的生存率。77例（51%）有食管静脉曲张并使用心得安，剩下的74例无静脉曲张未使用心得安，不清楚心得安是用于静脉曲张出血的一级或二级预防。心得安治疗患者中位生存时间显著降低，与未接受心得安治疗组比较，中位生存时间比为5:20个月。多变量分析显示，在这一组肝硬化人群中， NSBB治疗是死亡的四个预测因素之一，作者的结论提出，肝硬化顽固性腹水患者使用心得安有潜在的害处，因此应该禁用。

因为这涉及到一条较强的临床推荐意见，在接受本研究这一结论之前，我们认为本研究的特征和研究结果的质量应该被谨慎的评估。

1、本研究不是RCT研究。RCT研究是评估具体药物疗效最好的方法，这是因为治疗分配随机化是预防选择性差异的唯一的方法，当治疗分配非随机化，未被意识到的但两组间常有的重大差异可能会改变结果的阐释。例如，未接受心得安治疗组无静脉曲张，这一差异立刻可以区分这两组患者成为死亡的不同风险人群[1]。然且，这两组在开始治疗前的HVPG是相似的，需要强调的重要一点是，两组中仅在选择的部分患者中检测了HVPG，假如所有的患者均测定HVPG，可能在NSBB组中HVPG会更高。这样，这个可能的差异就能够解释心得安治疗组死亡率更高。

2、有2/3的患者死亡原因是肝癌恶化或败血症，25例患者死因不明，9例患者未统计。在肝癌相关死亡患者中难以确定与心得安之间的因果关系。在败血症患者，有可能NSBB诱导的心输出量下降，使的这些患者难于应对由败血症引起的进一步血管扩张[11]，因为心输出量下降显示与自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者潜在的致死性肾功能衰竭发病率上升有关[12]。令人感兴趣的是，无一例患者死于心血管或呼吸功能障碍，而上述两者预期与使用NSBB有关。

3、有可能进入研究的患者没有被连续性纳入，因为纳入的大约1/2的患者无静脉曲张，尽管他们的Child-Pugh为C级。NSBB组显示病情稍微偏重，胆红素略偏高，白蛋白、血钠偏低，更多的患者为肝硬化Child-Pugh C级。虽然每个单独的生化学指标在两组间无显著性差异，但是，很难评估是否血流动力学异常与肝功能障碍的所有指标累积影响，没有造成NSBB组更可能死于自身的晚期肝硬化。

虽然这些方法学问题可以影响统计学评估和它们在日常临床实践中的应用，但作者提出了一个重要的问题，涉及到心得安在肝硬化顽固性腹水患者应用中的安全性问题。从生理角度来看，顽固性腹水的病因与涉及内脏和全身循环的明显血流动力学紊乱有关。在门脉压力高的状态下，内脏血管扩张及内脏的侧支循环发生，全身动脉血管扩张，全身循环的血容量呈现相对不足[13]。

肝硬化顽固性腹水患者的特征是：全身血压低，肾灌注减少，GFR下降，可进展为2型肝肾综合征(HRS)。这类患者也容易受到如败血症包括SBP、肝性脑病及1型肝肾综合征等并发症的影响。这样，由于心得安有降压作用，可能对血流动力学不稳定的顽固性腹水患者有有害的影响。这正是为什么作者认为，发生腹腔穿刺术后循环功能障碍能够促进心得安治疗组患者的死亡率上升，虽然在该研究中他们并没有提供任何与此相关证据。最后，心得安对肝硬化心肌病有潜在的负性影响，而后者常见于晚期肝硬化患者[14]，可增加死亡率。肝硬化心肌病是新近认识到的一种疾病状态，其特征是，在应激状态下，心脏舒张功能障碍、收缩功能不全和心电异常[15]。肝硬化心肌病的某些方面，如舒张功能障碍、心脏指数下降和Q-T间期延长，显示与肝硬化并发症如肝肾综合征和死亡显著相关[16,17]。这样，假如NSBBs进一步损害了肝硬化心肌病患者的心脏功能，这可能是另外一种机制，凭此使用心得安会导致不良结果。

从另一个角度来讲，心得安降低出血风险及出血相关死亡率。根据同样的机制，NSBBs减少来自于胃肠道的细菌易位[18]，而细菌易位是SBP发病的第一步，使用心得安有助于预防SBP的发生[18,19]，以及肝硬化术后感染[20]。

有关NSBB在晚期肝硬化患者中的使用，其争议可能会继续下去。尽管有来自Lebrec的报道，但NSBB应继续用于预防静脉曲张出血。然而，按照肝硬化所处的阶段，这样的治疗其风险效益比可能会有所不同，或许在非常晚期阶段的患者这样的治疗是不利的。新的研究必须评估NSBB在不同肝硬化亚组当中是否有不同的影响。尽管这样的研究目前进行不大可能，但在等待这些研究结果期间，使用NSBB的腹水患者应该密切的监测，当发生败血症或HRS时，应考虑中止NSBB治疗。

参考文献;(共20条  略)

（全文翻译自Hepatology. 2010; 52(3): 811-3）

                            江西省景德镇市第三人民医院消化内科   程浩， 杨力  译

附；

β-受体阻滞剂在肝硬化顽固性腹水患者生存率上有害的影响

Sersté T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Valla D, Moreau R, Lebrec D.  Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites，  Hepatology. 2010 ;52(3):1017-22.

摘要：

β-受体阻滞剂在肝硬化顽固性腹水患者生存率上可能有负性影响。本研究的目的是评估服用β-受体阻滞剂在肝硬化顽固性腹水患者长期生存率上的影响。我们实施了一项单中心，观察性，仅病历对照，前瞻性研究，肝硬化顽固性腹水患者接受或未接受β-受体阻滞剂预防消化道出血。研究包括151例患者，平均MELD评分为18.8±4.1，所有患者常规接受大量腹穿放液及白蛋白静脉输注。77例（51%）患者接受心得安治疗，剂量为（113±46 mg/天）。全组中位随访时间为8个月，中位生存时间10个月[95% CI＝ 8-12 月]，1年生存可能性为41% (95% CI＝33%-49%)。接受心得安和未接受心得安两组间临床特征与生化结果无统计学差异。未接受心得安治疗组中位生存时间为20个月(95% CI＝4.8-35.2 月)，接受心得安治疗组中位生存时间为5个月(95% CI＝3.5-6.5 月)（P=0.0001）。与那些未接受心得安治疗的患者[64%(95%CI＝52%-76%)]比较，接受心得安治疗患者[19% (95% CI＝ 9%-29%)]1年生存可能性显著降低（P < 0.0001）。死亡的独立危险因素是，Child-Pugh C级、低钠血症、作为顽固性腹水病因的肾功能衰竭、β-受体阻滞剂治疗。结论：在顽固性腹水患者当中使用β-受体阻滞剂与生存率降低有关，这些结果建议肝硬化顽固性腹水患者禁用心得安。