[EASL2012]JNK1和JNK2在NASH和HCC进展中的不同作用

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作者: 发布日期: 2012-04-20 阅读次数：

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肝细胞肝癌（HCC）是世界第三大肿瘤致死病因。核因子-死病（NF-因。）和JNK是主要的促肿瘤调节因子。事实上，肝细胞(NemoΔhepa)的NK-pa的IKKpa事实上o亚基去除，启动了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和自发性HCC的发生。

F.J. Cubero 德国亚琛工业大学医院
背景：肝细胞肝癌（HCC）是世界第三大肿瘤致死病因。核因子-死病（NF-因。）和JNK是主要的促肿瘤调节因子。事实上，肝细胞(NemoΔhepa)的NK-pa的IKKpa事实上o亚基去除，启动了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和自发性HCC的发生。而且，NemoΔhepa小鼠体内JNK的磷酸化表明JNK信号通路在疾病进展中至关重要。
目的：阐明JNK基因在肝炎、脂肪肝、纤维化和肿瘤发生中的作用，并建立自发性NASH和HCC的模型。
方法：建立NemoΔhepa/JNK1-/-（敲除JNK1的NemoΔemo1小鼠）和NemoΔhepa/JNK2-/-（敲除JNK2的NemoΔemo2小鼠）以及其各自的对照组模型，描述肝病进展过程中的表型特征。
结果：我们观察到TUNEL阳性细胞数、Caspase-3/8活性和Caspase-3裂解均增加，显示JNK1基因失活加重了NemoΔhepa小鼠模型的自发性肝细胞死亡。NemoΔhepa/JNK1-/-肝脏有丝分裂紊乱，伴以Ki-67、Cyclin D、Cyclin A、Cyclin E2F1、p21和PCNA等细胞周期参数过表达。NemoΔhepa/JNK1-/-小鼠的肿瘤进展是IL-6/Stat3非依赖性的，pJNK和总JNK呈强的过表达，而p38、AKT和pERK-1/2水平无差别。与NemoΔhepa/JNK1-/-和NemoΔhepa小鼠相比，NemoΔemo，/JNK2-/-的细胞死亡和代偿性增殖均较少。NemoΔemo殖/JNK1-/-和NemoΔemo1小鼠的p21抑制因子c-myc在mRNA和蛋白水平强表达。与NemoΔhepa和NemoΔhepa/JNK1-/-小鼠相比，NemoΔhepa/JNK2-/-小鼠Sirius红染更强，α强，αu、IA1胶原、MMP2、MMP9和TIMP1在mRNA和蛋白水平表达增高。令人惊奇的是，NemoΔhepa/JNK2-/-小鼠的pJNK和总JNK水平与野生型小鼠相当。
结论：在自发性肝损伤的NemoΔhepa小鼠模型，JNK1和JNK2在肝炎、脂肪肝、肝纤维化和HCC进展中发挥显著的作用。JNK1在肝细胞死亡、代偿性增殖和肿瘤进展中起到关键性作用，而JNK2对脂肪性肝炎进展至关重要。进一步发展细胞种属特异性敲除系统将为JNK基因靶向治疗研究提供更多结果，并进一步拓展此种治疗实施的可能性。