背景和目的：在酒精和肥胖诱导的肝损伤加重过程中，铁过载是一个辅助因素。在酒精、高脂饮食（HFD）和铁过载导致的纤维性脂肪性肝炎小鼠模型中，我们研究复合毒性的作用机制。
方法：野生型（WT）和铁过载Hfe-null（Hfe-/-）小鼠喂养食物或高脂食物8周，并给予含或不含酒精的饮用水。
结果：喂养酒精和HFD的WT小鼠发展为轻度脂肪性肝炎。然而，相似饮食的Hfe-/-小鼠出现以汇管区-汇管区纤维化为特征的严重脂肪性肝炎和晚期纤维化。这与肥胖、高甘油三酯血症、肝脏铁过载（超过WT的2倍）、血清ALT增加7倍、TNF-αmRNA表达降低和促凋亡因子（Bax和Bcl2）、促纤维化因子（Col1al、Col3a1、Col4a1、TGF-β1和α-SMA）、基质转归（Mmp-2、Timp-1和Timp-2）表达上调相关。发生纤维化的肝脏也显示，作为CHOP、PERK和p-ERK1/2蛋白水平增加的证据，肝内缺氧、脂联素抵抗、AMPK信号和ER应激受损增加，但是未折叠蛋白反应（RE1α、XBP1和p-JNK降低）受到损伤。p-Akt和PTEN水平降低也表明发生纤维化的肝脏存在胰岛素抵抗，而当p62水平增加，Atg3、Atg7和beclin-1水平降低时表明存在缺陷性细胞自噬。
结论：在酒精和肥胖诱导的肝损伤中，铁毒性可促进ER应激，损伤自体吞噬功能。这可能对肝纤维化治疗具有重要意义。
方法：野生型（WT）和铁过载Hfe-null（Hfe-/-）小鼠喂养食物或高脂食物8周，并给予含或不含酒精的饮用水。
结果：喂养酒精和HFD的WT小鼠发展为轻度脂肪性肝炎。然而，相似饮食的Hfe-/-小鼠出现以汇管区-汇管区纤维化为特征的严重脂肪性肝炎和晚期纤维化。这与肥胖、高甘油三酯血症、肝脏铁过载（超过WT的2倍）、血清ALT增加7倍、TNF-αmRNA表达降低和促凋亡因子（Bax和Bcl2）、促纤维化因子（Col1al、Col3a1、Col4a1、TGF-β1和α-SMA）、基质转归（Mmp-2、Timp-1和Timp-2）表达上调相关。发生纤维化的肝脏也显示，作为CHOP、PERK和p-ERK1/2蛋白水平增加的证据，肝内缺氧、脂联素抵抗、AMPK信号和ER应激受损增加，但是未折叠蛋白反应（RE1α、XBP1和p-JNK降低）受到损伤。p-Akt和PTEN水平降低也表明发生纤维化的肝脏存在胰岛素抵抗，而当p62水平增加，Atg3、Atg7和beclin-1水平降低时表明存在缺陷性细胞自噬。
结论：在酒精和肥胖诱导的肝损伤中，铁毒性可促进ER应激，损伤自体吞噬功能。这可能对肝纤维化治疗具有重要意义。
