2025年7月29日，一项振奋人心的研究成果在线发表于国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为失代偿性肝硬化（DLC）的治疗开辟了全新的道路。
该研究由中国人民解放军总医院第五医学中心、国家感染性疾病临床研究中心的王福生院士团队精心完成。通过严谨的I期（Ia/Ib阶段）临床试验，团队系统且深入地探索了间充质基质细胞（MSC）治疗DLC的安全性、剂量效应关系以及免疫调节机制，为后续更大规模的临床应用筑牢了重要基础。 1肝硬化你了解多少？ 简单来说，肝硬化是各种慢性肝病发展到后期的结果，肝脏就像经历了一场 “纤维化风暴”，正常结构被破坏，出现弥漫性纤维化、假小叶、再生结节以及肝内外血管增殖等病变。 失代偿性肝硬化是肝硬化的终末阶段，患者不仅面临严重的肝功能衰竭，还伴随免疫失调——这是一种“矛盾状态”：全身炎症反应亢进的同时，免疫防御能力却显著下降，导致感染风险升高、病情快速恶化。 2传统治疗的困境与MSC的潜力 目前，肝移植是唯一根治手段，但受限于供体短缺、手术风险和高昂成本，绝大多数患者难以受益。 间充质干细胞（MSC）是一种具有强大免疫调节能力的干细胞，此前研究显示其可能通过平衡免疫反应、促进组织修复改善肝硬化症状。 然而，MSC 的最佳剂量、给药方式及作用机制在人类患者中尚不明确，这极大限制了其临床应用。为此，研究团队设计了系列剂量递增试验，旨在填补这一空白。 国内研究数据表明我国现有肝硬化患者约700万，另一些资料显示我国肝硬化患者超过 800万人。失代偿期是肝硬化的一个阶段，从整体肝硬化患者数量来看，即使按一定较低比例估算失代偿性肝硬化患者，其人数也在百万级别。 3试验设计：从单剂量到多剂量的系统探索 研究分为两个阶段，共纳入24名DLC患者，患者中位年龄为51岁，主要病因有乙肝病毒感染（占37.5%）和酒精性肝损伤（占 37.5%），这些患者普遍存在腹水、食管静脉曲张等并发症，Child-Pugh评分（评估肝功能的关键指标）中位数为8.12分，表明病情已处于中重度阶段。 Ia期（单剂量试验）：采用“3+3”剂量递增设计，4个队列分别接受单次MSC输注，剂量从5.0×10⁷细胞到2.0×10⁸细胞不等。患者在治疗后的3天、7天、14天和28天接受随访，同时借助单细胞RNA测序、飞行时间质谱流式细胞术等先进技术，分析免疫细胞的动态变化。 Ib期（多剂量试验）：根据Ia期的结果，选取两个剂量组（1.0×10⁸细胞/次和2.0×10⁸细胞/次），患者每周输注1次，共输注3次，随访至28天，以进一步验证多剂量方案的安全性和可行性。 4关键发现：安全可控，免疫调节机制逐渐明晰 经过28天的密切观察，研究得出了多项突破性结论： (1)安全性与耐受性良好，无严重不良反应 在两个阶段的试验中，所有患者均未出现严重不良事件、剂量限制性毒性或意外严重反应。仅出现 10 例轻微不良反应，像皮疹、低热等，多为 1-2 级（轻度至中度），且与 MSC 治疗的关联性较低。这说明，即便采用高剂量（2.0×10⁸细胞）和多剂量方案，MSC 治疗依然具有良好的安全性，为后续研究提供了重要保障。 (2) 高剂量与多剂量方案的免疫调节作用更显著 通过多组学分析，研究发现 MSC 的免疫调节效果存在 “剂量依赖性”：高剂量组（如 2.0×10⁸细胞）比低剂量组能更有效地调节免疫细胞活性，尤其是对单核细胞亚群的影响更为突出。 其中，MX1 + 单核细胞被确定为关键 “介导者”。这类细胞在 DLC 患者体内数量异常升高，且高度表达与炎症相关的基因；而经 MSC 治疗后，其数量随剂量增加显著减少，功能活性（如细胞因子分泌）也受到抑制。这种变化在治疗后 7 天最为明显，但 14 天后逐渐减弱，这提示可能需要优化给药间隔以维持效果。 (3)临床指标初步改善，高剂量组效果更优 尽管这只是 I 期试验，研究仍观察到了积极的临床信号： 肝功能指标方面，高剂量和多剂量组中，Child-Pugh 评分、MELD 评分（评估肝衰竭风险）显著下降，白蛋白、胆碱酯酶等反映肝脏合成功能的指标改善更明显； 生活质量方面，多剂量组患者的慢性肝病问卷（CLDQ）评分改善率达到 88.9%，这提示治疗可能缓解了患者的疲劳、腹胀等症状。 5研究意义与展望：干细胞治疗肝硬化，未来可期 王福生院士团队的这项研究意义重大，不仅证实了 MSC 治疗的安全性，更首次在人类患者中揭示了其剂量效应关系和免疫调节的核心机制。MX1 + 单核细胞的发现，为未来精准调控 MSC 治疗提供了生物标志物，也为理解肝硬化免疫失调的本质提供了新视角。 不过，研究团队也客观地指出了局限性：样本量较小（24 例），长期疗效仍需 2 年随访数据验证。但这并不影响我们对未来的期待，下一步，更大规模的 II/III 期试验将聚焦于明确疗效、优化剂量和给药频率，推动 MSC 治疗从实验室走向临床。
对于广大肝硬化患者而言，这项研究意味着一种新的治疗选择正在从 “潜在可能” 变为 “科学证据支持的方向”。随着研究的深入，或许在不久的将来，MSC 疗法能与肝移植互补，为终末期肝病患者带来更多生存希望。
摘译自SHI L, ZHANG Z, MEI S, et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights[J]. Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 238. DOI: 10.1038/s41392-025-02318-4.
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