原发性肝癌位居我国常见恶性肿瘤第四位及肿瘤致死病因第二位，严重威胁人民的生命健康。其中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病例占比高达90%1,2。近年来，与代谢综合征、糖尿病等相关的非酒精性脂肪肝炎已经成为增速最快的HCC病因3,4。由于HCC发病隐匿，多数患者确诊时已至中晚期，现有晚期治疗常因耐药或免疫耐受导致患者预后差、生存率低。因此，深入探索肝癌新的治疗靶点，开发临床治疗新策略具有重要临床意义。
代谢异常是恶性肿瘤的重要特征。肿瘤细胞会重塑代谢网络以满足快速增殖的需求。传统观点认为，代谢重编程主要通过调节代谢酶的表达水平或活性（经典功能），改变代谢产物水平来影响肿瘤进展5,6。然而，越来越多的研究发现，肿瘤细胞还能调节代谢酶的“非经典”（或“兼职”）功能参与肿瘤进展，例如介导蛋白质翻译后修饰或与癌蛋白互作，将代谢影响扩展到更广泛的细胞功能层面，从多维度调控肿瘤的发生发展过程7–9。近年来研究还发现代谢酶还可直接作为RNA结合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）发挥非经典的RNA结合功能。RBP通过RNA结合结构域（RNA-binding domain，RBD）参与RNA代谢的全方位调控，包括转录、稳定性、翻译、剪接及定位等10。在肝癌发生发展过程中，RBP在转录和转录后水平影响了从脂肪变性、纤维化、肝硬化和早期肝癌各个不同阶段11。然而，目前代谢酶在肝癌中兼具RBP功能的研究十分有限。深入解析代谢酶的RBP功能以及对肝癌的调节机制有助于拓宽对肿瘤代谢的认识，并为抗肿瘤治疗提供新的靶点和思路。 近日，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙/唐霓团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表题为Phosphoglycerate dehydrogenase stabilizes protein kinase C delta type mRNA to promote hepatocellular carcinoma progression的研究论文。该研究首次揭示丝氨酸合成代谢关键酶PHGDH作为RNA结合蛋白的全新功能，并创新性开发靶向PHGDH RNA结合活性的"诱饵寡核苷酸"联合疗法，为肝癌靶向治疗提供了新策略。 为鉴定更多的mRNA结合蛋白，研究团队采用RNA-蛋白质互作组捕获技术，首次在肝癌细胞中进行了系统性筛选。经质谱分析与KEGG通路富集分析发现，肝癌中与mRNA结合的蛋白显著富集于代谢相关通路，包括已知具有RBP功能的代谢酶（如IDH1、MDH2）。尤为重要的是，研究团队突破性地发现丝氨酸合成代谢关键酶PHGDH具有RNA结合能力。尽管PHGDH在多种肿瘤恶性进展中发挥重要作用，但其RNA结合功能此前未见报道。该团队通过生物信息学预测结合实验验证，首次鉴定PHGDH的125-166氨基酸区域为其功能性RNA结合结构域（RBD），这是该酶中全新发现的RNA结合结构域，缺失该区域显著抑制了PHGDH对肝癌细胞的促增殖作用。随后，研究团队通过RIP-seq高通量筛选发现，PHGDH下游靶基因显著富集于自噬及线粒体自噬通路。联合RIP-qPCR、RNA pull-down和RNA荧光原位杂交等技术证实：PHGDH通过其RBD特异性识别PRKCD mRNA的3'-UTR特定基序"AGUGGAA"，显著增强后者mRNA稳定性，最终上调PRKCD蛋白表达。PRKCD是线粒体自噬的正向调节因子，PHGDH通过PRKCD招募ULK1复合体触发线粒体自噬，清除受损线粒体并抑制凋亡，驱动肝癌进展。该研究首次阐明代谢酶PHGDH通过RNA结合功能直接调控线粒体自噬的分子机制。 RBP通过与多个基因相互作用形成复杂网络，有选择地靶向RBP调控的促癌基因对于靶向治疗的效果至关重要。RNA诱饵寡核苷酸（Decoy oligonucleotides）是一种有效的靶向治疗策略。它能够直接靶向RBP的RNA结合位点，高效阻断其促癌活性，同时不影响蛋白质的其他生物功能12,13。团队基于上述机制开发了特异性靶向PHGDH RBP功能的诱饵寡核苷酸。该诱饵寡核苷酸有效的阻断了PHGDH与PRKCD mRNA的结合，从而减弱PHGDH对PRKCD mRNA的稳定作用及蛋白表达的上调，最终通过调节线粒体自噬抑制肝癌进展。此外，在多种肝癌动物模型中，诱饵寡核苷酸单独给药即能有效抑制肝癌肿瘤进展，联合sorafenib或PRKCD抑制剂sotrastaurin更展现出协同增效的抗肿瘤作用，为肝癌的靶向治疗提供了一种全新的策略。
该研究首次将代谢重编程、RNA调控与线粒体自噬有机整合，解析了代谢酶PHGDH通过全新RBP功能调控RNA代谢的分子机制，极大拓展了对代谢酶非经典功能的认识，揭示肝癌发生发展的关键通路。基于该机制设计的靶向PHGDH-RNA结合的诱饵寡核苷酸，联合现有临床药物（sorafenib/sotrastaurin）可协同抑制肝癌肿瘤进展，为肝癌靶向治疗提供了靶向RNA-蛋白质互作的新路径。
摘译自CHENG B, PENG P, CHEN S, et al. Phosphoglycerate dehydrogenase stabilizes protein kinase C delta type mRNA to promote hepatocellular carcinoma progression[J]. Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 236. DOI: 10.1038/s41392-025-02304-w.
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