酒精相关性肝病（Alcohol-associated Liver Disease, ALD）是全球范围内最常见的慢性肝病之一，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。肠道屏障功能障碍是ALD发生与进展的关键驱动因素——肠道通透性增加导致微生物及内毒素（如脂多糖LPS）通过门静脉移位至肝脏，激活肝脏免疫炎症反应。然而，介导ALD肠道屏障破坏的上游分子机制尚不明确。肠道紧密连接蛋白Occludin是维持肠上皮屏障完整性的核心结构分子，其在ALD中表达下调的现象已有报道，但导致Occludin降解的具体“元凶”始终未被锁定。因此，寻找直接破坏肠道屏障的关键分子，对于阐明ALD的发病机制及开发新的治疗靶点具有重要意义。

2026年2月5日，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）Bernd Schnabl教授团队在《Journal of Hepatology》在线发表研究。该研究通过多中心临床队列粪便蛋白质组学、髓系细胞特异性基因敲除小鼠、肠上皮细胞Occludin转基因过表达小鼠及体外酶学等多层次实验，系统揭示了肠道巨噬细胞源性组织蛋白酶B（Cathepsin B, CTSB）通过直接切割Occludin破坏肠道屏障、进而促进ALD进展的核心机制。研究首先在两个独立的多中心临床队列（共约240例，含酒精相关性肝炎患者、酒精使用障碍患者及健康对照）中进行粪便蛋白质组学分析，发现CTSB从健康对照→酒精使用障碍→酒精相关性肝炎患者呈逐步升高趋势，且粪便CTSB水平高的患者90天及180天生存率显著降低。通过十二指肠活检免疫荧光染色及小鼠酒精喂养模型，研究者证实CTSB主要来源于肠道巨噬细胞，乙醇可直接诱导其表达和分泌上调，且该过程不依赖于肠道菌群。在功能验证层面，髓系细胞特异性CTSB敲除小鼠在酒精喂养后肠道Occludin蛋白被保留、血清LPS下降、肝脏脂肪变性和炎症反应显著减轻。口服肠道限制性CTSB抑制剂CA074同样可保护Occludin、降低LPS、减轻酒精性脂肪肝炎。相比之下，肝脏Kupffer细胞特异性敲除CTSB无保护作用，提示致病性CTSB主要来源于肠道而非肝脏。肠上皮细胞特异性Occludin过表达转基因小鼠即使不给予CA074，酒精性肝损伤也显著减轻；更关键的是，在此类小鼠中CA074几乎失效，反向证明CA074的全部治疗作用均通过保护Occludin实现。在机制层面，体外酶学实验证实纯化重组CTSB蛋白即可直接切割Occludin；质谱鉴定出CTSB在Occludin胞外区的三个精确切割位点：Leu98、Gly107和Tyr128。分子对接模拟显示，CA074通过结合CTSB的同一活性位点，以“占住刀口”的方式阻止Occludin被切割。

该研究首次系统阐明了肠道巨噬细胞源性CTSB通过直接切割紧密连接蛋白Occludin破坏肠道屏障、驱动ALD进展的全新机制，并鉴定出CTSB在Occludin上的三个精确切割位点（Leu98/Gly107/Tyr128），从原子层面揭示了CTSB致病的分子基础。在治疗层面，研究证实口服肠道限制性CTSB抑制剂CA074可有效保护肠道屏障、减轻酒精性肝损伤，且其疗效完全依赖于对Occludin的保护，为ALD提供了一种“靶向肠道、不吸收入血”的潜在治疗新策略。然而，CA074目前仍处于动物实验阶段，其在ALD患者中的安全性、有效性及长期疗效尚需临床试验进一步验证。此外，CTSB在ALD不同疾病阶段（单纯性脂肪肝→脂肪肝炎→肝硬化）的动态变化规律，以及CTSB抑制剂与其他ALD治疗药物（如糖皮质激素）的联合应用价值，均有待后续研究深入探索。

摘译自Fondevila MF, Kreimeyer H, Hsu CL, et al . Macrophage-derived cathepsin B disrupts intestinal tight junctions through occludin degradation and promotes alcohol-associated liver disease[J]. J Hepatol， 2026 . DOI: 10.1016/j.jhep.2026.01.013.[Epub ahead of print] 

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 崔怀宁 高沿航  报道)