肝硬化患者睡眠障碍患病率高达50%–80%，目前尚无获批的药物治疗方案。睡眠障碍通过多重机制与肝硬化相互影响：褪黑素清除受损与昼夜节律失调;炎症细胞因子增多损害中枢睡眠调节;高氨血症导致睡眠-觉醒周期异常;腹水、瘙痒、夜尿等肝硬化症状直接干扰睡眠。更重要的是，睡眠障碍损害星形胶质细胞氨解毒功能，加重神经认知损伤，与肝性脑病（HE）形成双向恶化关系。传统镇静催眠药（苯二氮卓类、Z药）通过增强GABA信号，可能诱发HE、过度中枢抑制及跌倒风险，在肝硬化患者中安全性堪忧。Lemborexant是一种双食欲素受体拮抗剂（DORA），竞争性阻断下丘脑OX1R和OX2R，促进睡眠起始与维持，且不直接作用于GABAergic通路，理论上HE风险较低。本研究（RESTORE试验）是首个评估Lemborexant在肝硬化人群中疗效与安全性的临床试验。
RESTORE是一项前瞻性、随机、双盲、三臂、安慰剂对照的交叉试验，在印尼雅加达Cipto Mangunkusumo国家转诊医院开展（2024年10月–2025年10月）。82例患者按1:1:1随机分为三组：安慰剂（n=28）、Lemborexant 5mg（n=28）、Lemborexant 10mg（n=26）。每晚口服研究药物，2周后进行疗效与安全性评估。随后交叉换组：原安慰剂组换为5mg Lemborexant，原5mg和10mg组换为安慰剂，再持续2周（第4周）。 终点指标：主要终点：PSQI评分变化（第2周）；次要终点：EncephalApp Stroop Test（HE评估）、肝功能（ALT/AST/总胆红素），交叉后分析：第4周PSQI（反跳性失眠验证）三组基线特征总体均衡。病因以HBV（50%–60.7%）、HCV（14.3%–38.5%）为主；Child-Pugh A级占75%–84.6%。值得注意的是，基线肌酐和eGFR在三组间存在显著差异（p=0.045和p=0.025），后续通过ANCOVA校正。
Lemborexant 5mg和10mg均显著改善肝硬化患者的睡眠质量（PSQI降低约7-8分），两组间无显著差异。5mg组Stroop Test改善（反应时间缩短），提示认知功能未受损害；10mg组出现轻度反应时间延长，虽临床意义有限，但提示5mg可能更安全。治疗期间无显性HE发作，肝功能指标稳定，Lemborexant未导致肝损伤加重。交叉换组后未观察到反跳性失眠，疗效在安慰剂→活性药物组中可重复验证。综合疗效与认知安全性，5mg剂量为肝硬化睡眠障碍的首选推荐。该剂量与中重度肝功能损害患者的最大推荐剂量一致。本研究样本量较小（n=82）、观察期短（4周），且未纳入Child-Pugh C级及显性HE患者。未来需更大规模、更长随访期的多中心RCT进一步验证。
摘译自Gani RA, Akbar P, Hasan I, Sulaiman AS, et al . Clinical Trial: Lemborexant Efficacy and Safety in Liver Cirrhosis-Randomized, Double-Blind, Crossover Clinical Trial[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2026 . DOI: 10.1111/apt.70811.[Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 高国慧 辛桂杰 报道）
